Gebe protez kapak hastalarında randomize klinik çalışmaya davet

Protez kapak trombozu protez kalp kapağı replasmanı yapılmış hastalarda en sık karşılaşılan komplikasyonlardan biridir. Gebeliğin oluşturduğu tromboza eğilim de göz önünde bulundurulduğunda gebe protez kapak hastalarında tromboz riskinin daha da arttığı bilinmektedir. Bu riske rağmen protez kapaklı bayan hastalar için gebe kalmak ve sorunsuz bir şekilde bebek dünyaya getirmek imkansız değildir. Toplumumuzun genelindeki yanlış kanının aksine, doğru antikoagülasyon rejimleri ve sıkı takip ile protez kapak hastaları da gebe kalıp sorunsuz gebelik geçirebilirler.

Günümüze kadar gebe protez kapak hastalıklarında değişik antikoagülasyon rejimleri uygulanmıştır. Literatürdeki yayınlar incelendiğinde gebelik boyunca (9 ay) düşük molekül ağırlıklı heparin, ilk trimesterde düşük molekül ağırlıklı heparin ve diğer trimesterlerde varfarin, ilk trimesterde fraksiyone olmayan heparin ve diğer trimesterlerde varfarin gibi antikoagülasyon rejimlerine rastlamak mümkündür. Protez kapaklı gebe hastalarda bu antikoagulasyon karmaşasının altında varfarinin teratojen etkisi ve tıp camiasının bu soruna bir çözüm bulma arayışı yatmaktadır. Tüm bu çabalara rağmen gebeliğin ilk trimesterinde düşük molekül ağırlıklı veya fraksiyone olmayan heparin tedavisinin varfarin tedavisinin boşluğunu dolduramadığı ve hastaların yeteri kadar iyi korunamadığı bildirilmiştir.

Bilindiği üzere birkaç yıl öncesine kadar gebeliğin ilk trimesterinde varfarin tedavisinin kesinlikle teratojen olduğu bilinmekteydi. Son yıllarda Avrupa Kardiyoloji Derneği’nin gebelikte kardiyovasküler hastalıklar ve kalp kapak hastalıkları kılavuzlarında 5 mg altındaki dozlarda yeterli antikoagülasyonun sağlandığı hastalarda gebeliğin ilk trimesterinde de varfarin ile tedaviye devam edilmesi önerilmektedir. Kılavuzlara bu şekilde bir öneri girmiş olmasına rağmen bu bilgi geniş çaplı randomize çalışmalara dayanmayıp olgu bildirileri ve bu konuda tecrübeli kişilerin kişisel deneyimlerine dayanmaktadır.

Koşuyolu Kartal Yüksek İhtisas Eğitim Araştırma Hastanesi’nde yaklaşık 20 yıldır protez kapakların değerlendirilmesi, komplikasyonlarla mücadele ve protez kapaklı hastaların takibine gönül vermiş olan ekibimiz gebelikte protez kapaklı hastaların takibi ve farklı antikoagülasyon seçeneklerinin randomize olarak karşılaştırılmasını amaçlayan bir çalışma planladı.

Şu anda tek merkezli olarak başlayan ama çok merkezli olmasını da arzu ettiğimiz bu randomize klinik çalışmanın bu alanda büyük bir boşluğu dolduracağına ve Türkiye olarak, Türkiyeli kardiyologlar olarak bizlerin böyle bir çalışmanın üstesinden gelebileceğimize inanıyoruz. Planlanan randomize çalışma Clinical Trials sitesine kaydedilip (NCT02240927) duyurulmuştur. Planlanan çalışmanın randomizasyon kolları ve antikoagülasyon protokolleri aşağıda paylaşılmıştır.

Bugüne dek 20 hasta randomize edilmiş ve şu anki sonuçlar bile cesaret ve heyecan verici görünmektedir.

Bu konuda sizlerin 2 konuda katkısını beklemekteyiz:

Birincisi çalışma protokollerinde yer alan düşük molekül ağırlık heparin verilen hastalarda doz ayarlanması için mutlaka haftada bir anti-faktör Xa seviyelerinin bakılması ve tüm hastaların ayda bir transtorasik ve her 3 ayda bir (0,3,6,9 uncu aylarda) transözefageal ekokardiyografi (TÖE) ile takip edilmesi gerekmektedir. Bu hastaların takibinde oldukları kardiyoloji uzmanı ile irtibatı olan bir kadın hastalıkları ve doğum uzmanı tarafından takip edilmesi (gebelik ve fetüs ile ilgili komplikasyonların takibi açısından) ve miadında doğumun C/S ile ve kardiyoloji hekiminin bulunduğu bir merkezde yapılması gerekmektedir. Ayrıca çalışma kapsamında ülkemizde bulunmayan 5 mg altındaki dozlarda varfarin kullanılacaktır. Bilindiği üzere ülkemizde sadece 5 ve 10 mg tb şeklinde varfarin bulunmaktadır ve bu tabletler istenilen dozda hassas bölünmeye uygun değildir. Halbuki yurtdışında (en yakın, ucuz ve kolay olanı KIBRIS, kutu fiyatı 3-5 TL aralığında) varfarin 1 mg ve 3 mg lık tb şeklinde de mevcuttur. Biz çalışmaya dahil ettiğimiz hastalardan Kıbrıs veya başka ülkelerden ilk trimesterde yetecek miktarda (3 kutu) 1 mg ve 3 mg tb varfarin temin etmelerini (eczaneden kargo yada tanıdıkları yoluyla) istiyoruz. Bu şartları karşılayabilecek merkezlerin bizimle irtibata geçerek çalışmanın çok merkezliliğine katkı sağlamalarından mutluluk duyarız.

İkincisi ise gebeliğin başından itibaren bizlerin takibine girecek protez kapaklı gebe hasta sayısını arttırmakta sıkıntı yaşamaktayız. Kendi merkezlerinde yukarıdaki kriterleri karşılayamayacak olan meslektaşlarımız da hastalar ile görüşerek ilk trimesteri mutlaka İstanbul’da geçirmeleri şartıyla (haftalık anti-faktör Xa takibi ve gebelik saptanır saptanmaz ve 12. haftanın sonunda yapılan TÖE için) hastaları bize yönlendirebilirler. Şu ana kadar randomize edilen hastaların yaklaşık yarısı İstanbul dışından gelen hastalardı. Bu konuda hastalara bilgi verildiğinde kolaylıkla kabul ettiklerini ve dolayısıyla sorun yaşanmadığını deneyimlerimizden bilmekteyiz. Çalışmamız ilerleyen dönemlerde çok merkezli olabilirse ilk trimester için İstanbul’a yeni alternatifler eklenebilir.

Çalışma tamamlandığında New England Journal of Medicine ya da LANCET gibi impakt faktörü yüksek bir dergide kabul göreceğine inanmaktayız. Hasta toplanma aşamasında katkısı olan herkesin (hasta yönlendiren hekimler de dahil) yaptıkları katkı ile orantılı olan bir sıralamayla yazının yazarları arasında yer alacaklarını belirtmek isteriz. Planlanan çalışmanın 3 randomizasyon kolu ve 1 gözlemsel kolu hakkında kısa bilgileri ve iletişim bilgilerimizi aşağıda sunmaktayız:

1.      Kol: Etkili antikoagülasyon için 5 mg ve üzerinde varfarin kullanan hastalardan oluşur. Bu hastalara ilk trimesterde anti-faktör Xa seviyesi 0,7-1,2 arasında tutulacak dozda düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisi verilir. 2. ve 3. trimesterlerde INR 2,5-4 arasında olacak şekilde uygun dozda varfarin tedavisine geçilir.

2.      Kol: Etkili antikoagülasyon için 5 mg ve üzerinde varfarin kullanan hastalardan oluşur. Bu hastalara ilk trimesterde anti-faktör Xa seviyesi 0,7-1,2 arasında tutulacak dozda düşük molekül ağırlıklı heparin ile beraber günlük 2,5 mg varfarin tedavisi verilecektir. 2. ve 3. trimesterlerde INR 2,5-4 arasında olacak şekilde uygun dozda varfarin tedavisine geçilir. 2,5 mg düşük doz ilave varfarinin ilk trimesterde aditif etkisinin olup olmadığı ve protez kapak trombozundan ilave koruma sağlayıp sağlamadığı araştırılmaktadır.

3.      Kol: Etkili antikoagülasyon için 5 mg ve üzerinde varfarin kullanan hastalardan oluşur. Bu hastalara ilk trimesterde anti-faktör Xa seviyesi 0,7-1,2 arasında tutulacak dozda düşük molekül ağırlıklı heparin ile beraber günlük 4 mg varfarin tedavisi verilecektir. 2. ve 3. trimesterlerde INR 2,5-4,0 arasında olacak şekilde uygun dozda varfarin tedavisine geçilir. 4 mg düşük doz ilave varfarinin ilk trimesterde aditif etkisinin olup olmadığı ve protez kapak trombozundan ilave koruma sağlayıp sağlamadığı araştırılmaktadır.

4.      Kol: Bu kol etkili antikoagülasyon için gebelikten önce 5 mg’dan daha düşük dozlarda varfarin kullanan hastalardan oluşan gözlemsel bir koldur. Hastalar tüm gebelik boyunca INR 2,5-4 olacak şekilde ve 5 mg altında olacak şekilde varfarin verilir.

Başarı dilekleri ve saygılarımızla.

ARAŞTIRMA EKİBİ

Prof. Dr. Mehmet Özkan
Koşuyolu Kartal Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Kafkas Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji A.D , Kars
Tel: 0216 500 1 500 Dahili: 1155
e-mail: memoozkan1@gmail.com

Uzm. Dr. Sabahattin Gündüz
Koşuyolu Kartal Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Tel: 05055379809
e-mail: sabahattingunduz@yahoo.com

Asistan. Dr. Mahmut Yesin
Koşuyolu Kartal Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Tel: 05324726596
e-mail: mahmutyesin@yahoo.com

Uzm. Dr. Macit Kalçık
İskilip Atıf Hoca Devlet Hastanesi, İskilip Çorum
Tel: 05364921789
e-mail: macitkalcik@yahoo.com