Amaç ve Arka Plan
Lipoprotein(a) [Lp(a)], aterogenezde nedensel bir risk faktörü olarak kabul görmektedir. Düşük Lp(a) konsantrasyonuna sahip hastalarda, diyabetes mellitus (DM) dahil olmak üzere belirli advers olayların daha yüksek sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir. Lp(a)'yı düşüren tedaviler şu anda klinik araştırma aşamasındadır; bu nedenle düşük Lp(a) konsantrasyonu ile güvenlilik sonuçları arasındaki ilişki klinik açıdan büyük önem taşımaktadır.
Yöntem
FOURIER (Yüksek Riskli Bireylerde PCSK9 İnhibisyonu ile İleri Kardiyovasküler Sonuç Araştırması) çalışması, statin tedavisi alırken stabil aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı (ASKVH) bulunan 27.564 hastayı evolokumab veya plasebo koluna randomize etmiştir. İlgilenilen advers sonuçların yaygınlığı ve yeni gelişimi üzerindeki Lp(a) etkisi, ilgili öngördürücüler için düzeltme yapılarak incelenmiştir.
Bulgular
Lp(a), 25.090 katılımcıda başlangıçta değerlendirilmiştir (ortanca 37 nmol/L, çeyrekler arası aralık 13-165). Lp(a) <=13 nmol/L olanlar dahil, Lp(a) düzeyi ile hemorajik inme, ciddi kanama, nörobilişsel olaylar, malignite veya atriyal fibrilasyon için yeni gelişim riski arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.
Düşük bazal Lp(a) düzeyleri ile başlangıçta mevcut DM arasında ters yönde bir ilişki gözlemlenmiştir (düzeltilmiş olasılık oranı [OR] 1,03; %95 GA 1,02-1,04; P < 0,001; her 50 nmol/L'lik Lp(a) düşüşü için). Benzer şekilde, takip sürecinde yeni DM gelişimi riski de düşük Lp(a) ile ilişkilendirilmiştir (düzeltilmiş tehlike oranı [HR] 1,05; %95 GA 1,02-1,08; P = 0,002; her 50 nmol/L'lik Lp(a) düşüşü için); bu bulgular tedavi kolları arasında tutarlılık göstermiştir.
Evolokumab, bazal Lp(a) düzeyinden bağımsız olarak DM riskini artırmamış; Lp(a)'yı ortalama 71 nmol/L oranında düşürdüğü en üst bazal Lp(a) desili grubunda bile (düzeltilmiş HR 0,72; %95 GA 0,38-1,35) bu sonuç değişmemiştir.
Sonuç
ASKVH'si olan hastalarda düşük Lp(a) konsantrasyonu, güvenlilikle ilgili advers sonuçların büyük çoğunluğu için artmış risk ile ilişkilendirilmemiştir; ancak düşük Lp(a), hem mevcut hem de yeni gelişen DM için artmış riskle ilişkili bulunmuştur.
Yorum
Bu çalışma, gelişmekte olan Lp(a) düşürücü tedavilerin güvenlilik profiline ilişkin kritik bir boşluğu doldurmaktadır. FOURIER'in geniş hasta popülasyonu içinde son derece düşük Lp(a) düzeyleri bile hemorajik inme, kanama veya nörobilişsel bozukluk açısından ek bir risk yüküne yol açmamıştır.
Öte yandan düşük Lp(a) ile diyabet riski arasındaki ters ilişki, olası bir biyolojik zemine işaret etmekle birlikte bu bulgu nedensellik taşımamakta ve evolokumab tedavisinin diyabetojenik bir etkisinin bulunmadığını ortaya koymaktadır. Lp(a) hedefli yeni tedavilerin (pelacarsen, olpasiran gibi) klinik geliştirme sürecinde bu güvenlilik verisinin yol gösterici niteliği büyüktür; ancak diyabet riskinin mekanistik temelinin aydınlatılması gelecekteki araştırmalar için öncelikli bir hedef olmaya devam etmektedir.