Dr. Ayşe İrem Boladan
Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Increasing Survivors of Anthracycline-Related Cardiomyopathy with Breast Cancer in Trastuzumab Era: Thirty-One-Year Trends in a Japanese Community

Trastuzumab Çağında Meme Kanserinde Antrasiklin ilişkili Kardiyomiyopatide Sağ Kalım Artıyor- Japon toplumunda 31 yıllık gelişim

Breast Cancer (2024) 31:1080–1091 https://doi.org/10.1007/s12282-024-01623-0

Antrasiklin ve trastuzumab meme kanseri tedavisinde en çok kanser tedavisi ilişkili kardiyak disfonksiyon (KTİKD) nedenidir. Antrasiklinler doz bağımlı oksidatif stres ve başka mekanizmalar ile miyokardiyal hasara, nekroza ve geri dönüşsüz kardiyotoksisiteye neden olur. Trastuzumab (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü tip 2 (HER2) antikoru) kardiyomiyosit disfonksiyonu yapsa da nekroza neden olmaz; ve geri dönüşlü kardiyotoksisiteye neden olur.  2000’lerin başından beri trastuzumab HER2 pozitif meme kanserinde etkili bulunmuştur ve antrasiklin içeren geleneksel tedavilerin yerini doldurmaya başlamıştır. Dolayısıyla trastuzumabın kanser prognozuyla beraber antrasiklin ilişkili kardiyomiyopati (AİKM) prognozunu da değiştirdiği söylenebilir. AİKM gelişimini özellikle trastuzumab döneminde değerlendirmek için son 31 yıldaki meme kanseri ve AİKM’li hastalar bu çalışmada incelenmiştir.

Bu çalışma Japonya’nın Niigata şehrinde 1990-2020 yılları arasında üç kanser merkezinden elde edilen verilere dayanarak yapılan retrospektif gözlemsel bir kohort çalışmasıdır.  Bu yıllar arasında meme kanseri tanısı koyularak ve antrasiklin tedavisi alan hastalar çalışmaya alınmıştır.  Tedavi sonrası sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %50’nin altına düşen hastalar AİKM olarak tanımlanmıştır. Tedavi öncesi LVEF <%50 olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar erken faz (2007 öncesi) ve geç faz (2007 sonrası) olarak ikiye ayrılmıştır.  Japon kılavuzları 2007’den beri HER2 + erken ve ileri evre meme kanserinde trastuzumab kullanımını önermektedir.  Dolayısıyla geç faz hastalar trastuzumab çağına denk gelmektedir.

1990-2020 yılları arasında 10189 hasta meme kanseri tanısı almıştır. 2959 tanesi en az 2 doz antrasiklin tedavisi almıştır. Ortalama takip süresi 6,3 yıldır (3,1-10,2). 75 hasta (%2,5) AİKM tansı almıştır.  Her üç yılda hesaplanan AİKM insidansı 1990’larda %6 iken 2010’larda %2 hesaplanmıştır. Tüm hastalarda kümülatif AİKM insidansı 5 yılda %2,1, 10 yılda %3.2 hesaplanmıştır. Erken faz hastalarında 5 yıllık insidans %3, 10 yıllık insidans %4,7 hesaplanmıştır. Buna karşılık geç faz hastalarında 5 yıllık insidans %1,8, 10 yıllık insidans %2., hesaplanmıştır. (p:0,047)
AİKM tanısı alan 75 hastanın %52’si HER2 + izlenmiştir. Erken fazda %17 hasta, geç fazda ise %54 hasta trastuzumab tedavisi almıştır.  29 hastada (% 39) tanı koyulduktan sonra kalp yetersizliği nedeniyle hastane yatışı gerekmiştir. Geç fazdaki hastalar erken faza göre daha az metastaza sahiptir; daha çok taksan, trastuzumab ve daha az doz antrasiklin kullanmıştır. Geç fazda daha çok hasta HER2 pozitif izlenmiştir. ACE inhibitörü ve betablokör kullanımı geç fazda daha sık izlenmiştir.
İlk doz antrasiklin kullanımından sonra AİKM gelişen ve gelişmeyen hastalarda sağ kalma oranı 5 yılda sırasıyla %71 ve %79; 10. Yılda %33 ve %69 olarak izlenmiştir (p<0,001). 5 yıllık sağ kalım oranı erken ve geç fazda sırasıyla %28 ve %45’tir. Trastuzumab kullanan ve kullanmayan gruplarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %64 ve %24 izlenmiştir. Tüm hastalarda HER2 pozitifliği, vücut kitle indeksi, metastaz, NT-proBNP seviyesi ölüm ile doğrudan ilişkilidir.

1990’dan beri AİKM insidansının azalmasının nedeni antrasiklin kullanımının azalması olabilir. Erken fazda antrasiklin kullanımı kardiyotoksisite riskine rağmen mortalite yararı nedeniyle yoğun olarak kullanılmıştır. Geç fazda HER 2 pozitif hastalar trastuzumab sayesinde antrasiklin tedavisini daha az almıştır. Oran azalmasına rağmen AİKM tanılı hasta sayısı artmaktadır. Bunun nedeni hasta sayısının artması ve prognozun iyileşmesidir. Aslında antrasiklinle tedavi edilen hasta sayısı eskiye göre daha fazladır ve hastaların sağ kalımı da daha fazladır. Çalışmadaki AİKM hastaları daha çok metastazlı ve triple negatif histolojidedir. Bu iki etken de kötü prognozla ilişkili olduğundan örneklemdeki AİKM hastaları, AİKM olmayan hastalara göre daha kötü prognoza sahip olmuş olabilir.  Antrasiklinin kümülatif dozu geç fazda daha azdır. Çalışmanın kısıtlılıkları asemptomatik AİKM’nin tanımlanmaması, sadece LVEF ile değerlendirilmesi, hastaların yarısında çalışma öncesi bazal bir değerlendirme yapılmaması ve antrasiklin tedavisi sonrası 1 yıl içinde rutin ekokardiyografi kontrolü yapılmamasıdır. Hastalar kalp yetersizliği semptomları başladıktan sonra değerlendirildiği için geç tanıya neden olabilir.

Sonuç olarak bu çalışma Asya toplumunda AİKM üzerine en uzun süreli ve en geniş epidemiyolojik çalışmadır. Trastuzumab tedavisi sonra AİKM’nin görülme sıklığı incelenmiştir. AİKM insidansı ne kadar azalsa da (yaklaşık olarak %2) sayı artmaktadır. AİKM gelişen hastalarda prognoz, AİKM gelişmeyenlere göre daha kötüdür. Fakat 2007’den beri trastuzumab kullanan AİKM hastalarında sağ kalım oranı, trastuzumab kullanmayan AİKM hastalarına göre daha yüksektir.  HER 2 + pozitif AİKM hastalarında trastuzumab kullanımı prognozu arttırsa da HER2 negatif AİKM’li hastaların prognozu kötüdür.  Bu bulgular meme kanserinde HER2 hedefli tedavilerin AİKM’li meme kanseri hastalarındaki önemini vurgulamaktadır.