Cardiac Toxicity of Thoracic Radiotherapy: Existing Evidence and Future Directions

Torasik Radyoterapinin Kardiyak Toksisitesi: Mevcut Kanıtlar ve Gelecek Yönergeler

Journal of Thoracic Oncology Vol. 16 No. 2: 216–27

Dr. Süleyman Atalay
Prof.  Dr. Cemil Taşçıoğlu Şehir Hastanesi

Akciğer kanseri ve kalp hastalığı, dünya çapında bulaşıcı olmayan hastalıklara bağlı ölümlerin iki ana nedenidir. Akciğer kanserli hastaların prognozu diğer kanserli hastalarla karşılaştırıldığında kötüdür. Dünya çapında tüm akciğer kanseri hastalarında 5 yıllık sağkalım oranı %10 ila %20'dir; bu nedenle öncelik, geç etkilerin azaltılmasından ziyade hastalığın kontrolü olmuştur. Evre III akciğer kanserinde radyoterapi doz artırımına ilişkin yeni ufuklar açan bir faz 3 çalışması (RTOG 0617), yüksek doz kolundaki (74 Gy) hastalar için ortalama sağkalımın standart doz kolundakinden (60 Gy) daha kötü olduğunu bildirmiştir (sırasıyla; 20.3 aya karşın 28.7 ay). Çalışmanın çok değişkenli analizinde artan ölüm riskinin yüksek kalp dozu ile ilişkili bulunması, kalbe uygulanan dozun bu şaşırtıcı sonuca katkısı olan faktör olduğunu ortaya koymaktadır.

Patofizyoloji

Geçtiğimiz kırk yılda yapılan araştırmalar, radyasyona bağlı kalp hastalığını (RBKH) yöneten patofizyolojik, hücresel ve moleküler süreçlere ilişkin anlayışımızı geliştirmiştir. RBKH’nın klasik özellikleri: aort kökünde ve aortomitral perdede aort ve mitral kapaklarda ilerleyici stenoza yol açabilen fibrozis ve kalsifikasyon; koronerlerde osteal daralma, miyokardiyal atrofi ve yaygın perikardiyal yapışıklıklar ile kalınlaşma sonuçta da tedavi ve ameliyat edilemeyen perikardiyal konstrüksiyona yol açar.

Kompleks Akciğer Kanseri Hastasının Radyoterapi ile Tedavisi

En sık görülen kardiyak komorbiditeler iskemik kalp hastalığı (İKH) ve kardiyak aritmidir. Önceden var olan kardiyak komorbiditeler, kemoradyoterapi sonrası hastalarda artan kardiyak olay insidansı ve mortalite ile ilişkilidir. Ortalama kalp dozu (OKD), altta yatan KVH öyküsü olan hastalarda majör kardiyak advers olay (MACE) oranını etkilemedi; ancak KVH öyküsü olmayanlarda OKD  10 Gy, MACE oranını önemli ölçüde artırdı (2 yıllık kümülatif insidans tahmini %3,5'e karşılık %1,1). Bu sonuçlar, önceden var olan KVH'nın, kardiyak dozdan bağımsız olarak gelecekteki MACE için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Kardiyovasküler hastalığı olmayan genç hastalarda ise kalp dozuyla daha ilişkili olup radyasyon bu negatif etkilerini zamana bağımlı olarak gösterir. WHO/ISH risk skorunu doz parametreleriyle eşleştirmiş ve çok değişkenli analizde, yüksek WHO/ISH risk skoru ve daha yüksek OKD'ye sahip hastalarda, akciğer kanseri için radyoterapi sonrası kardiyak olay insidansının anlamlı derecede daha yüksek olduğu görülmüştür (HR, 1,04, p = 0,001). Kardiyak görüntüleme, özellikle kardiyak bilgisayarlı tomografi şeklindeki kesitsel görüntüleme ve kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (CMR), İKH'nin hem genelde hem de onkoloji hastalarında tanımlanması için oldukça duyarlı ve spesifiktir.

Özofagus kanseri ve lenfoma hastalarında yapılan QUANTEC çalışması 30 Gy (V30) veya daha fazla alan kalp hacminin %46'nın ve OKD'nin 15 Gy altında tutulmasını önermiştir. QUANTEC'in kardiyak doz önerilerinin, akciğer kanserli hastalarda radyoterapiye ilişkin herhangi bir çalışmayı içermediğine dikkat edilmelidir. 15 Gy'nin altındaki OKD'nin güvenli olduğunu öne süren QUANTEC önerisinin aksine ilk kez, meme kanserinden kurtulanlarda düşük dozlarda bile, kardiyak radyasyon ile doğru orantılı olarak MACE (MI, koroner revaskülarizasyon veya İKH nedeniyle ölüm) riskinin arttığını bildirilmiştir. Bu hasta gruplarında RBKH, tedaviden birkaç dekat sonrasına kadar ortaya çıkabilir.

Meme ve lenfoma literatüründen öğrenilecek önemli noktalar olmasına rağmen, akciğer kanseri nedeniyle radyoterapi gören hastalara uygulanırken bu çalışmaların bir dizi kısıtlılıklarının olduğu dikkate alınmalıdır. Yeni çalışmalar, sol ventrikül veya koroner arterlere uygulanan dozun meme kanseri olan hastalar için daha uygun olabileceğini düşündürmektedir. Son olarak, akciğer kanserinde kalbe uygulanan dozun etkisi, meme kanseri veya lenfoma hastalarına göre daha erken ortaya çıkabilir.

Kalp Dozunun Sınırlandırılması: Akciğer Kanserine Yönelik Uygulamalar

RTOG 0617, akciğer kanseri radyoterapisinde kardiyak doz konusunu vurgulayan ilk çalışmadır. Orijinal makale, kalp dozunun 5 Gy (V5) ve daha fazla veya 30 Gy (V30) ve daha fazla almasının daha kötü sağkalım ile ilişkili olduğunu ortaya çıkarmıştır. 2 yıl sonra yayınlanan RTOG 0617'nin ikincil analizinde, kalp dozunun 40 Gy ve üzerinde olması, sağkalımla en güçlü şekilde ilişkili doz düzeyi olduğunu göstermiştir.
Kalp artık akciğer kanseri radyoterapisinde risk altında olduğu kabul edilen bir organdır ve rutin olarak kontürlenmektedir. Klinik pratikte ve klinik çalışmalarda tutarlı doz raporlaması amacıyla çeşitli kalp kontürleme atlasları geliştirilmiştir. Farklı alt yapıların vurgulandığı atlaslar arasında temel farklılıklar mevcuttur. Meme kanseri radyoterapisi gören hastalarda geliştirilen atlaslardan ilki sol ventrikülü beş bölüme ayırır ve 10 koroner arter segmentinin anatomisini açıklar ve yalnızca araştırmada kullanılmaktadır. Diğer atlas ise atriyum ve ventriküleri, kalp kapaklarını ve atriyoventriküler düğümü içerir.

Kardiyak Toksisitenin Tanımlanması ve Yönetimi

Radyasyon, etkilenen yapıya bağlı olarak çeşitli toksisitelere neden olur. RBKH'nin tedavisi kalp yetmezliği, perikardiyal, kapak ve İKH tedavisi ile benzerdir; ancak daha önce radyoterapiye maruz kalan hastaların sonuçları daha kötü olabilir. Daha önce toraks radyoterapisi görmüş hastalarda kardiyak revaskülarizasyona ilişkin bir vaka kontrol çalışması, bu hastaların koroner arter stentinden sonraki 5 yıla kadar ölüm riskinin anlamlı derecede arttığını göstermiştir. (Hazard ratio = 4.2, %95 CI: 1.8-9.5) Kanser tedavisine bağlı kardiyotoksisite gelişen hastalar, ideal olarak kanser tedavisinin kardiyak komplikasyonları konusunda deneyimli bir kardiyoloji uzmanına yönlendirilmelidir.

Kardiyak Toksisitenin Önlenmesi

Önceki KVH olması akciğer radyoterapisi sonrası kardiyak olayları arttırdığından, bu hastalarda torasik radyoterapi öncesinde ve sonrasında risk faktörü modifikasyonunun önemli bir rolü vardır. Kalbe verilen radyasyon dozu, potansiyel olarak değiştirilebilen başka bir risk faktörüdür. Dozu daha da azaltmak için birçok yöntem uygulanabilir. Örneğin, derin nefes aldırarak tutturmak akciğer kapasitesini artırarak tümör hareketini azaltabilir. MR kılavuzluğunda radyoterapi stratejileri, planlanan hedef hacim sınırlarını azaltmaya olanak sağlayarak kalp dozunu azaltabilir. Lokal ileri akciğer kanseri durumunda, proton ışın tedavisi (PBT), özellikle düşük doz düzeylerinde bile yoğunluk ayarlı radyoterapiye kıyasla, tüm doz düzeylerinde OKD'yi azaltabilir ve daha fazla kalp hacmini koruyabilir.