Akut Miyokard Enfarktüslü Hastalarda Yüksek Yoğunluklu Statin Tedavisine Eklenen Alirocumab'ın Koroner Ateroskleroz Üzerine Etkisi

Yorumlayan: Dr. Ahmet Peynirci

Makale: Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction The PACMAN-AMI Randomized Clinical Trial

Link: Lorenz Räber, , Yasushi Ueki,, Tatsuhiko Otsuka, Sylvain Losdat,Jonas D. Häner, Jacob Lonborg,  Gregor Fahrni, Juan F. Iglesias, Robert-Jan van Geuns, Anna S. Ondracek, MSc, Maria D. Radu Juul Jensen,  Christian Zanchin, Stefan Stortecky, David Spirk, George C. M. Siontis, Lanja Saleh, Christian M. Matter, Joost Daemen, François Mach, Dik Heg, Stephan Windecker, Thomas Engstrøm, Irene M. Lang, Konstantinos C. Koskinas, Effect of Alirocumab Added to High-Intensity Statin Therapy on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction  JAMA. 2022 May 10; 327(18): 1771–1781. Published online 2022 Apr 3. doi: 0.1001/jama.2022.5218: 10.1001/jama.2022.5218

Giriş
Statinlerin aterosklerotik hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler yan etkileri azalttığı gösterilmiştir. Yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyelerine sahip statin kullanan hastalarda, proprotein dönüştürücü subtilisin kexin tip 9 (PCSK9) inhibitörlerinin eklenmesi, LDL-C seviyelerinde önemli ölçüde düşüşler ve iskemik kardiyovasküler olaylarda azalma ile sonuçlanmıştır.
Aterosklerotik plakların bileşimi, ilerleme veya akut koroner olayları tetikleme olasılıklarını büyük ölçüde etkiler. İntrakoroner görüntüleme modaliteleri, koroner plak morfolojisini ve kompozisyonunu in vivo olarak değerlendirebilir. Histolojik kanıtlara göre, intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilen büyük aterom yükü, yakın kızılötesi spektroskopi (NIRS) ile değerlendirilen büyük lipid yükü  ve optik koherens tomografi (OCT) ile değerlendirilen ince fibröz başlıklara müteakip kardiyovasküler advers olaylar  daha yüksek risk ile ilişkilendirilmiştir.
Aterotrombotik olayların tekrarlama riski özellikle akut miyokard enfarktüsü (AMI) olan hastalarda daha yüksektir. Yoğun lipid modifiye edici tedavilerin koroner ateroskleroz üzerindeki olumlu etkileri, AMI'li hastalar için özellikle anlamlı olacaktır, bu hastalarda yüksek tekrarlama olayı hastaların enfarktüsle ilişkili olmayan arterlerinde (IRA olmayan) yüksek risk özelliklerine sahip çoklu obstrüktif olmayan lezyonların bir arada bulunmasına bağlanabilir
Bu çalışmada PCSK9 inhibitörü alirocumab'ın koroner ateroskleroz üzerine erken tedavide uygulanması faydaları değerlendirilmiştir. AMI ile başvuran hastalarda IRA olmayan lezyonların seri, 2-damar, multimodalite intrakoroner görüntüleme (IVUS, NIRS ve OCT) ile değerlendirilip etkisini belirlemeye çalışılmıştır.

Yöntemler
Bu çalışma, 4 Avrupa ülkesindeki (İsviçre, Avusturya, Danimarka ve Hollanda) 9 merkezde yürütülen, çok merkezli, randomize, çift kör bir klinik çalışmadır. Çalışma protokolü AMI ile başvuran hastalarda enfarktla ilişkili arterdeki (IRA) sorumlu lezyonun PKG'sinden sonra, uygun hastaların iki IRA olmayan lezyonlarına intrakoroner görüntüleme uygulandı. İntravasküler görüntülemenin başarılı olduğu hastalar, 52 hafta boyunca subkutan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir uygulanan 150 mg alirocumab (n:148) veya plasebo (n = 152) koluna 1:1 şeklinde ayrıldı. Çalışma ilacının ilk dozu, çalışma süresi boyunca doz ayarlaması yapılmadan PKG'den sonraki 24 saat içinde uygulandı. Tedavi süresi boyunca hastalara 2, 4, 24 ve 52. haftalarda klinik (yerinde) ziyaretler yapıldı; 8, 12, 36 ve 48. haftalarda telefon ziyaretleri ve intrakoroner görüntülemeyi 52. haftada tekrarlandı.
Çalışmada dahil edilme kriterleri:

• Yaş ≥18 yıl
• AMI (ST segmenti olmayan yükselmeli miyokard enfarktüsü [NSTEMI] veya STEMI) için sorumlu damarın başarılı PKG'si
• İki non-IRA'nın proksimal kısmında anjiyografik darlık >%20 ancak <%50 olan intrakoroner görüntüleme için uygundur
• 4 hafta ve daha uzun süre statin kullanmıyorsa düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) değeri başlangıçta ≥125 mg/dl, eğer 4 haftadan daha uzun süre stabil dozda statin kullanıyorsa LDL-C ≥70 mg/dl olan hastalar alındı.

Dışlama kriterleri:

• Sol ana koroner veya üç damar hastalığı
• Koroner arter baypas greftleme öyküsü
• Şiddetli kronik böbrek hastalığı veya karaciğer hastalığı
• Bilinen statin intoleransı olacak şekilde belirlendi.

Kardiyovasküler yan etkiler, tedavi atamasından habersiz bağımsız bir klinik komite tarafından değerlendirildi. İstatistiksel analizler bağımsız olarak yapıldı.
Kombine NIRS-IVUS kateteri ve OCT ile intrakoroner görüntüleme başlangıçta IRA olmayan en az 2 proksimal koroner arterde gerçekleştirilmiştir. 52. haftada, hastalara aynı kateter tipleri kullanılarak aynı arterlerin aynı lokalizasyonunda ikinci bir intrakoroner görüntüleme yapıldı.
Kan numuneleri, PCI işleminden hemen önce ve sonrasında 4. haftada ve 52. haftada kan örnekleri alındı. Kan örnekleri -80 ° C'de saklandı ve ardından merkezi bir biyobanka aktarıldı. Tüm merkezi biyokimyasal analizler bağımsız bir merkez tarafından yapılmıştır.
Primer IVUS kaynaklı etkinlik ölçüsü, yüzde aterom hacmi (PAV), aşağıdaki denklem kullanılarak hesaplandı:
PAV = [Σ(EEM CSA – Lümen CSA )/ΣEEM CSA ] × 100
Burada EEM CSA, kesitsel dış elastik membran alanıdır ve Lümen CSA, lümen kesit alanıdır. Normalleştirilmiş toplam aterom hacmi, ikincil IVUS etkililik ölçüsüdür. 
Ana NIRS (yakın kızılötesi spektroskopi) etkinlik parametresi, 4 mm içindeki maksimum lipid çekirdek yük indeksiydi; ek bir ikincil ölçü, tüm görüntülenmiş ROI (eşleşen ilgi bölgelerinde) içindeki toplam LCBI (Toplam lipid çekirdek yük indexi) idi. Ana OCT etkililik ölçüsü minimal FCT (Fibröz başlık kalınlığı) idi. Diğer OCT (optik koherens tomografi) ölçümleri, ortalama FCT ve makrofajların ortalama açısal uzantısıydı. 4 mm'lik değerler içinde daha büyük maksimum lipid çekirdek yük indeksi (daha fazla plak lipid içeriğine işaret eder) ve daha küçük minimum FCT değerleri (daha ince fibröz başlıklı plaklara işaret eder), yüksek riskli aterosklerotik plakların bilinen özellikleridir ve olumsuz kardiyak olaylara neden olma riski daha yüksektir.

Birincil sonuç, başlangıçtan 52. haftaya kadar IVUS yoluyla PAV'deki değişiklikti. İki güçlendirilmiş ikincil son nokta, NIRS aracılığıyla 4 mm içindeki maksimum lipid çekirdek yük indeksindeki değişiklik ve başlangıçtan 52. haftaya kadar OCT yoluyla minimal FCT'deki değişiklikti. Diğer ikincil son noktalar IVUS yoluyla normalleştirilmiş toplam aterom hacmindeki değişiklik, NIRS (yakın kızılötesi spektroskopi) yoluyla toplam LCBI (Toplam lipid-çekirdek yük indeksindeki değişiklik)'deki değişiklik ve OCT aracılığıyla ortalama FCT ve makrofajların ortalama açısal uzantısındaki değişikliklerdir. Görüntülemeyle ilgili olmayan klinik ikincil son noktalar arasında tüm nedenlere bağlı ölüm, kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü, iskemiye bağlı koroner revaskülarizasyon ve inme veya geçici iskemik atak ve advers olaylar ve biyobelirteçlerdeki değişimlerdir (toplam kolesterol, LDL-C, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, trigliseritler, lipoprotein(a), apolipoprotein A ve apolipoprotein B1 ve yüksek duyarlıklı C-reaktif protein)

Sonuçlar
9 Mayıs 2017'den 7 Ekim 2020'ye kadar toplam 300 hasta (%52,7'si STEMI ve %47,3'ü NSTEMI) alirocumab (n = 148) veya plasebo (n = 152) tedavisi almak üzere randomize edildi
Toplam 298 hasta (%99,3) en az 1 çalışma ilacı uygulaması aldı. Randomizasyon sırasında 37 hasta (%12.3) herhangi bir statin tedavisi alıyordu. Toplam 283 hasta (%94,3) hastaneden taburcu olurken 20 mg rosuvastatin alıyordu ve 241 hasta (%90,6) 52. haftada 20 mg rosuvastatin alıyordu. Başlangıçta, hasta başına ortalama 2,1 arter görüntülendi; 265 hasta (%88,3) 537 arterde değerlendirilebilir seri IVUS verilerine sahipti.

Tüm görüntüler aynı hastadaki aynı lezyondan elde edildi ve intrakoroner görüntüleme incelemesinin 2 zaman noktası için eşleştirildi. İntravasküler ultrasonografi (IVUS) için, dış elastik lamina sınırları (yeşil çizgi) ve lümen sınırları (kırmızı çizgi) üst üste bindirilir ve yüzde aterom hacminde %62'den %50'ye azalma belirtilir. Panel A ve D'deki bu eşleştirilmiş IVUS kesitinde 3 ila 5 saat arasında uzanan kalsifikasyona (düz beyaz lineer yapı) dikkat edin. Yakın kızılötesi spektroskopi için maksimum lipid çekirdek yükü indeksinde (4 mm) bir azalma ölçüldü; B ve E panellerindeki noktalı çizgiler, en büyük lipid birikimine sahip 4 mm'lik bölgeyi gösterir. Optik koherens tomografi için, minimum fibröz başlık kalınlığında (C ve F panellerinde beyaz oklarla belirtilmiştir) 56 µm'den 158 µm'ye artış ölçülmüştür.

Alirocumab ve plasebo grubunda merkezi olarak karar verilen klinik olayların sayısı, tüm nedenlere bağlı mortalite için 2 (%1,4)'e karşı 1 (%0,7), kardiyak ölüm için 2 (%1,4)'e karşı 0, miyokard enfarktüsü için 2 (%1,4)'e karşı 3 (%2,0) ve iskemiye bağlı koroner revaskülarizasyon için 12'ye (%8,2) karşı 28 (%18,5) tespit edildi.

Alirocumab ile plasebo arasındaki advers olayların sıklığı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları için %6,1'e karşı %3,3, nörobilişsel olaylar için %2,0'ye karşı %0, alanin transaminaz düzeylerinde normalin üst sınırının 3 katından fazla artış için %0,7'ye karşı %0, ve genel alerjik reaksiyonlar için %3,4'e karşı %0 bulundu. İntrakoroner görüntüleme prosedürü ile ilgili komplikasyonlar 7 hastada (%2.3) rapor edildi bunların tümü geçiciydi ve klinik sekeli yoktu.

Tartışma ve Yorum
Bu çalışmada, AMI ile başvuran hastalarda yüksek yoğunluklu statin tedavisine PCSK9 inhibitörü alirocumab eklenmesinin, 3 intrakoroner görüntüleme modalitesinin bir kombinasyonu uygulanarak 2-damar görüntüleme ile değerlendirilen koroner ateroskleroz üzerinde olumlu etkilere yol açmıştığı gösterilmiştir. Birincil IVUS etkililik son noktası, alirocumab ve yüksek yoğunluklu statin tedavisi kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda 52 haftalık tedavi boyunca statin monoterapisine kıyasla önemli ölçüde daha fazla PAV gerilemesi göstermiştir. NIRS ile değerlendirilen lipid yükünde daha fazla azalma ve OCT ile değerlendirilen minimal FCT'de daha fazla artış dahil olmak üzere güçlendirilmiş ikincil son noktalar için de olumlu değişiklikler gözlenmiştir. Birlikte ele alındığında, AMI'nin akut ortamında erken dönemde başlatılan PCSK9 inhibisyonu koroner plak evrimi, bileşimi ve fenotipi üzerinde artan faydalar sağladığı tespit edilmiştir.

Ayrıca bu çalışma, alirocumab ile tedavi edilen hastalarda advers olayların insidansında bir artış olmadığını gösterdi. Tedavi edilen hasta sayısı nispeten az olmasına rağmen bu çalışmadaki alirocumabın tolerabilitesi, PCSK9 antikorları ile ilgili geniş sonuçlu çalışmaların bulgularıyla ve akut koroner sendromlu hastalarda hastane içinde evolocumabın başlatılmasını değerlendiren bir çalışmanın bulgularıyla tutarlıdır.
Akut miyokard enfarktüslü hastalar arasında, plaseboya kıyasla iki haftada bir subkütan alirocumabın yüksek yoğunluklu statin tedavisine eklenmesi, 52 hafta sonra enfarktüsle ilişkili olmayan arterlerde önemli ölçüde daha fazla koroner plak regresyonu ile sonuçlanmıştır. Alirocumabın bu popülasyonda klinik sonuçları iyileştirip iyileştirmediğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.