Yorumlayan: Dr. Arda Can Doğan

“Prognostic Implications of Discordant Low-Gradient Severe Aortic Stenosis; Comprehensive Analysis of a Large Multicenter Registry”

“Uyumsuz Düşük Dereceli Şiddetli Aort Stenozunun Prognostik Etkileri; Çok Merkezli Büyük Bir Datanın Kapsamlı Analizi’’

Link:https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacadv.2023.100254

Giriş

Aort stenozu (AS), batı dünyasında en yaygın kapak hastalığıdır. 65 yaş üstü hastaların %5’inden fazlasını etkilediği düşünülmektedir. Ciddi aort darlığı (SAS) tipik formunda; aort kapak alanı (AVA) <1.0 cm², indeks AVA (iAVA) <0.6 cm²/m² ve ortalama gradiyent (MG) >40 mm Hg olarak tanımlanmıştır. Aslında bu tipik form yüksek gradiyentli ciddi aort darlığını (HG-SAS) temsil etmektedir. Ancak hastaların yaklaşık %10-30’unda, iAVA <0.6 cm²/m²olmasına rağmen ortalama gradiyent açısından uyumsuz bulgular tespit edildi. Transvalvular basınç gradiyentleri akışa bağlı olduğundan sol ventrikül disfonksiyonu ve düşük kardiyak debisi olan hastaların SAS’a rağmen düşük ortalama gradiyent ile başvurabileceği uzun zamandır kabul gören bir gerçektir. Yakın zamandaki çalışmalar sonucunda bu uyumsuz bulgular, muhtemelen küçük kavite boyutlarının ve düşük atım hacimlerinin (<35 mL/m²) bir sonucu olarak korunmuş sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) olan hastalarda da gözlemlenmiştir. Normal LVEF olan hastalarda da gözlemlenebildiği için SAS’ın bu alt kümesi uyumsuz düşük gradiyentli ciddi aort darlığı (DLG-SAS) olarak adlandırılmıştır. Bu durum darlığın gerçek ciddiyeti, prognostik çıkarımlar ve tedavi yönetimi ile ilgili belirsizliği arttırmaktadır.

Literatürdeki veriler incelendiğinde aslında 2 farklı görüş mevcuttur. İlk görüş olarak; artmış interstisyel fibrozis, azalmış sol ventrikül longitudinal fonksiyonları ve konservatif tedavi altında kötü prognoz bileşenlerinden yola çıkılarak DLG-SAS’ın, AS’ın daha ileri bir formu olduğu şeklinde yorumlanmış ve bu görüş sınırlı sayıda hasta gruplarındaki hayatta kalma analizlerinde DLG-SAS’ın HG-SAS’tan daha yüksek bir ölüm riski ile ilişkili olduğu gösterilerek desteklenmiştir. Aksi yöndeki görüşte ise DLG-SAS daha iyi huylu bir ara form olarak değerlendirilmiştir. DLG-SAS hastalarının zamanla ortalama gradiyent artışı yaşayarak HG-SAS’a doğru ilerlediği öne sürülmüştür. Güncel çalışmalarda manyetik rezonans görüntüleme verileri HG-SAS hastalarına kıyasla DLG-SAS hastalarında daha büyük AVA değerleri, daha az hipertrofi ve benzer fokal fibrozis olduğunu göstermektedir. Ek olarak DLG-SAS’ın prognostik sonuçlarının orta derece aort stenozundakine (MAS) benzer olduğu ve aort kapak cerrahisinden olumlu etkilenmediği daha yakın zamanda gösterilmiştir.

Tüm bu çelişkili veriler DLG-SAS’ın gerçek ciddiyeti hakkında sorular ortaya çıkarmaktadır. Güncel kılavuzlar DLG-SAS’lı semptomatik hastalarda tedavinin düşünülebileceğinden bahsetmektedir. Ancak bu tedavinin sağkalım yararına ilişkin belirsizliği yansıtan sınıf 2a endikasyon ile önerildiği unutulmamalıdır. Bu tartışmalar ışığında ve randomize çalışmaların eksikliği göz önüne alındığında, DLG-SAS'ın prognostik anlamını netleştirmek için bu çalışmada, Fransa ve Belçika'daki merkezlerden elde edilen geniş ve iyi tanımlanmış AS hasta kayıtları (tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hastalar) incelenmiştir.

Metot

Çalışmada 2000-2020 yılları arasında Fransa’dan 2 ve Belçika’dan 1 merkezdeki 18 yaş üstü ve en az hafif AS tanısı olan hastaların verileri incelenmiştir. iAVA>0.85 cm²/m², kapak cerrahi öyküsü, konjenital kalp hastalığı öyküsü, subvalvüler aort darlığı veya dinamik sol venrikül çıkış yolu (LVOT) darlığı olan hastalar, hafiften daha fazla aort veya mitral yetersizliği olan hastalar, LVEF < %50 hastalar, glomerüler filtrasyon hızı (GFR) < 30 ml⁄dk hastalar, dahil edildiği tarihten itibaren ilk 3 ay içinde aort kapak operasyonu geçiren hastalar ve takibi yapılamayan ya da çalışmaya katılmayı reddeden hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

1812’si tıbbi olarak tedavi edilen 2582 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Tablo 1’de toplam hasta sayısı ve opere edilmeyerek sadece medikal tedavi ile izlenen toplam hasta sayıları, MAS, DLG-SAS ve HG-SAS hasta sayıları gösterilmiştir.

Hastalar retrospektif olarak 3 gruba ayrılmıştır.

MAS: iAVA>0.6 cm²/m² ve MG <40 mm Hg

DLG-SAS: iAVA <0.6 cm²/m² ve MG <40 mm Hg

HG-SAS: iAVA <0.6 cm²/m² ve MG >40 mm Hg olarak tanımlanmıştır.

Tablo 1. Toplam ve subgrupları oluşturan hasta sayıları

Sonuçlar

Toplam popülasyonda bulunan 2582 hastanın; 876’sı (%34) MAS, 933’ü (%36) DLG-SAS ve 773’ü (%30) HG-SAS grubunu oluşturmaktadır.

Cinsiyet açısından her 3 grupta anlamlı fark tespit edilmemiştir. Angina, senkop, hipertansiyon (HT), koroner arter hastalığı (KAH), Charlson komorbidite indeksi gibi klinik parametreler açısından da gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmedi. Klinik parametrelerde anlamlı fark yaratan parametre NYHA fonksiyonel sınıfı olmuştur. NYHA fonksiyonel sınıfı 2 ve altında olan hasta sayısı; MAS grubunda %91 ile DLG-SAS grubunda %78.8 ve HG-SAS grubunda %74.5 ile karşılaştırıldığında anlamlı derecede yüksek bulundu. Çalışmada her hasta grubu için eğilim puanı ters olasılık ağırlıklandırılması (IPW) tahmini hesaplanmıştı. IPW’den sonra temel özelliklerde anlamlı fark devam etmemiştir (Tablo 2).

Ameliyat edilmemiş 1812 hastanın; 759’u (%42) MAS, 674’ü (%37) DLG-SAS ve 379’u (%21) HG-SAS grubunu oluşturmaktadır. Bu hastalar da genel popülasyonunkine benzer klinik ve görüntüleme özelliklerine sahipti. Dikkate değer bir nokta olarak DLG-SAS grubunda kadın hasta sayısı daha fazlaydı (Tablo 3).

Tablo 2. Temel klinik özellikler ve TTE parametlerinin her 3 gruptaki analizi

Tablo 3. Ameliyat edilmemiş popülasyonun klinik özellikleri ve TTE parametlerinin her 3 gruptaki analizi

Genel popülasyondaki 9 ortak değişken ile [yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı (BSA)],

NYHA, diyabet, atriyal fibrilasyon (AF), Charlson indeks skoru, sistolik pulmoner arter basıncı (sPAB) >45 mm Hg ve atım hacmi indeksi (SVİ) çok değişkenli bir model oluşturulmuştur.

Opere edilmeyen popülasyonda da 7 ortak bileşen (yaş, BSA, NYHA, AF, Charlson indeks skoru, sPAB >45 mm Hg ve SVİ) tek değişkenli analizin parametlerine göre değerlendirilmiştir.

TTE parametresi olarak iAVA ve MG çok değişkenli modele eklenmiştir. Her ikisi de bağımsız olarak her iki popülasyon için de sağkalım ile ilişkilendirilmiştir [genel popülasyon için; HR: 0.33, (%95 CI: 0.2-.055) iAVA için p<0.001 ve HR: 1.05, (%95 CI: 1.03-1.08) MG için p<0.001. Ameliyat olmayan popülasyon için; HR: 0.2, (%95 CI: 0.12-.033) iAVA için p<0.001 ve HR: 1.07, (%95 CI: 1.05-1.1) MG için p<0.001].

37.6 aylık medyan takip sırasında genel popülasyonda 770 aort kapak operasyonu ve 1003 ölüm meydana geldi. HG-SAS grubunda %51 ile DLG-SAS için %27.8 ve MAS için %13.4 ile karşılaştırıldığında en yüksek operasyon oranı görüldü (p<0.001).

Tüm popülasyondaki 1, 3 ve 5 yıllık sağkalımların sırasıyla %87, %67.2 ve %50.6 olduğu görüldü. 5 yıllık sağkalım oranları gruplar arasında belirgin farklılık göstermiştir. IPW’ye göre ayarlanmış sağkalım en kötü HG-SAS (%41.2) grubunda sonra sırasıyla DLG-SAS (%47) ve MAS (%58.9) gruplarında görüldü (p<0.001) (Şekil 1A).

Opere edilmeyen grupta medyan takip süresi 27.6 aydı. IPW’ye göre ayarlanmış sağkalım en kötü HG-SAS (%28.1) grubunda sonra sırasıyla DLG-SAS (%37.9) ve MAS (%54.1) gruplarında görüldü (p<0.001) (Şekil 1B).

Şekil 1.Tüm popülasyonda (A) ve opere edilmeyen popülasyonda (B) 5 yıllık sağkalım eğrileri

MG <40 mm Hg olan gruplar olan MAS ve DLG-SAS grupları için 5 yıllık sağkalım, çizilen Kaplan-Meier eğrisinde MAS için DLG-SAS’tan %52’ye karşı %40 daha iyi bulunmuştur (Şekil 3A). Opere edilmeyen gruplarda çizilen Kaplan-Meier eğrisinde de benzer şekilde MAS için DLG-SAS’tan %46’ya karşı %37 daha iyi bulunmuştur (Şekil 3B). Birlikte ele alındığında bu veriler karşılaştırabilir bir MG için hesaplanan iAVA ne kadar küçükse prognozun o kadar kötü olduğunu göstermektedir.

Şekil 3. Tüm popülasyon (A) ve opere edilmeyen (B) popülasyonlardaki MAS ve DLG-SAS grupları için 5 yıllık sağkalım için çizilen Kaplan-Meier eğrileri

Tartışma

Bu spesifik popülasyonun sonuçları MAS ve HG-SAS'lı hastaların sonuçlarıyla karşılaştırılmıştır. DLG-SAS hastalarının prognozu, MAS ve HG-SAS hastalarının prognozu ile karşılaştırıldığında orta düzeyde tespit edilmiştir. Karşılaştırılabilir MG'de, yani MAS hastaları ana klinik özellikler açısından DLG-SAS hastalarıyla eşleştirildiğinde, hastaların prognozu açıkça kapak alanına bağlı bulunmuştur. Kapak alanı ne kadar küçükse prognoz o kadar kötü bulunmuştur. Tersine, karşılaştırılabilir iAVA'da, yani DLG-SAS hastaları ana klinik özellikler açısından HG-SAS hastalarıyla eşleştirildiğinde, hastaların prognozu basınç gradiyentine bağlı bulunmuştur. Gradiyent ne kadar yüksekse prognoz o kadar kötü bulunmuştur.

Bu çalışmanın güçlü yönlerinden biri, yaş, vücut kitle indeksi, NYHA durumu, KAH, Charlson skoru, AF, böbrek fonksiyonu ve ejeksiyon fraksiyonu gibi potansiyel olarak önemli faktörlere uyum sağlanmasına olanak tanıyan hasta sayısıdır. Aslında, AS'li hastaların prognozunu araştıran diğer çalışmalardan farklı olarak, IPW analizi ve eğilim eşleştirme analizi, 3 grubun arasındaki tüm klinik farklılıkları kontrol etmeye ve özellikle MG ve iAVA gibi ekokardiyografik parametrelerle ilgili prognostik çıkarın belirlenmesine olanak sağlamıştır.

AVR'ye duyulan ihtiyaç çalışmanın bir son noktası olarak kabul edilmemiştir, böylece zor bir sonlanım noktası olan genel mortaliteye odaklanmıştır. Ayrıca analizler 2 farklı popülasyon üzerinde de yapılmıştır. İlk olarak, indeks ekokardiyografiden sonraki ilk 3 ay içinde ameliyat edilen hastaların dışlanmasından sonra, bazıları klinik takipleri sırasında ameliyat olmuş olan küresel bir hasta popülasyonu da analiz edilmiştir. İkinci olarak, AVR ile ilgili yanlılığı önlemek için klinik seyri boyunca ameliyat geçirmemiş bir hasta popülasyonu da analiz edilmiştir.

DLG-SAS'ın klinik önemi ve özellikle gerçek şiddeti hakkında yoğun bir tartışma vardır. Bazı yazarlar, DLG-SAS'ın kötü prognozla ilişkili, hastalığın şiddetli ve ileri bir formu olduğunu düşünmektedir. Diğerleri, klinik olarak güvenli bir şekilde izlenebilecek daha az şiddetli bir form olduğunu düşünmektedir. Bu çalışmanın sonuçları şunu doğrulamaktadır ki, HG-SAS, MAS ve DLG-SAS ile karşılaştırıldığında kesinlikle en kötü prognoza sahiptir. Elde edilen verilere dayanarak, DLG-SAS'ın AS’nin hastalık seyrinde MAS ve HG-SAS arasında bir ara form olduğunu söylenebilir.

MAS ve DLG-SAS'ın doğal öyküsünü açıklayan prospektif bir çalışmada, ortalama 46 aylık takip sonrasında hastaların yaklaşık %40'ının HG-SAS'a ilerlediğini göstermişti. Bu çalışmadaki veriler de, DLG-SAS'ın, hastalığın daha şiddetli bir forma dönüşen geçici bir formu olduğuna dair güçlü bir argümandır.

Düşük atım hacminin, normal bir ejeksiyon fraksiyonunun varlığında düşük transvalvüler gradiyentin ana nedeni olduğu ve daha kötü prognoz için potansiyel bir neden olduğu öne sürülmüştür. Çalışmada DLG-SAS grubunda atım hacmi daha düşüktü ve düşük akım durumu bağımsız olarak genel mortalite ile ilişkiliydi. Bu nedenle eğilim puanına dahil edilmişti. Bu parametre için düzeltme yapıldıktan sonra, DLG-SAS'ın prognozu, MAS'ınkinden önemli ölçüde daha kötü ve HG-SAS'ınkinden daha iyi kaldı. Ayrıca, beklendiği gibi, düşük akışlı DLG-SAS'lı hastalar, istatistiksel anlamlılığa ulaşmasa da, normal akışlı DLG-SAS'lı hastalara kıyasla daha yüksek bir ölüm riski eğilimi gösterdi. Ancak, ortak değişkenlerin ayarlanmasından sonra, 2 DLG-SAS grubu arasında mortalite riskinde herhangi bir fark bulunamamıştır [HR: 1.18, (%95 CI: 0.93-1.48), p=0.167].

DLG-SAS'ın neden AS'nin bir ara formu olduğunu birkaç faktör açıklayabilir. Klinisyenler AS ciddiyetini değerlendirmek için süreklilik denklemini veya Gorlin formülünü kullandıklarında, anatomik orifis yerine fonksiyonel orifis boyutunu ölçerler. Basitleştirilmiş haliyle, orifis kasılma katsayısını ihmal edilir ve fizyolojik akış koşulları altında, süreklilik denklemi tarafından anatomik açıklığın eksik tahmin edilme derecesinin yaklaşık %10 ila %15 olması beklenir. Ayrıca, süreklilik denklemiyle belirlenen standart AVA hesaplaması 3 ölçüm gerektirir: AS jet hızı, LVOT çapı ve LVOT hızı. Bununla birlikte, LVOT'un geleneksel olarak dairesel olduğu varsayılırken, son çalışmalar LVOT'un genellikle eliptik olduğunu göstermiştir, bu durum LV atım hacminin %10 ila %15 oranında daha az tahmin edilmesine yol açmaktadır. Gerçekten de, LVOT'un sirküler olduğu varsayıldığında SAS olduğu düşünülen birçok hastada sadece MAS olduğu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, fonksiyonel AVA yerine anatomik AVA ölçülürken, DLG-SAS'lı hastalarda HG-SAS'lılara kıyasla daha büyük AVA'lar gözlenmektedir. Ayrıca DLG-SAS hastalarında HG-SAS hastalarına göre daha az hipertrofi ve fibrozis görülmektedir. Son olarak DLG-SAS hastalarının aort kapak kalsiyum yükünün MAS hastalarından daha yüksek, HG-SAS hastalarından daha düşük olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, aortik kapak kalsiyum yükünün DLG-SAS hasta akıbeti için öngörücü olduğu bulunmasına rağmen, bunun prognostik etkisi HG-SAS hastalarındakinden daha düşüktür. Birlikte ele alındığında bu veriler, DLG-SAS'ın AS'nin daha ileri bir formu olduğu görüşüne açıkça meydan okumaktadır.

DLG-SAS'ı ve hatta MAS'ı tedavi etmek, hastalığın ilerleyici doğası nedeniyle muhtemelen hastanın prognozunu iyileştirebilir. Ancak tedaviden en çok fayda görecek olanların HG-SAS'lı hastalar olduğu açıktır. Elde edilen veriler, DLG-SAS'lı hastaların HG-SAS'lı hastalardan daha iyi bir prognoza sahip olduğunu göstermektedir.

Limitasyon

Çalışmanın birkaç sınırlaması vardır. Takip verileri retrospektif olarak elde edildiğinden, bu çalışma bu tür bir analizin doğasında olan sınırlamaları sunar. Çalışmaya yalnızca korunmuş LVEF'li ve anlamlı kapak yetersizliği olmayan hastalar dahil edilmiştir. Elde edilen sonuçlar eşlik eden LV işlev bozukluğu veya kompleks multivalvüler hastalığı olan hastalar için tahmin edilemez. Daha önce hastalığın ilerlemesi için risk faktörleri olarak bildirilen bazı değişkenler (örn., LV longitudinal strain, sol atriyal hacim, B-tipi natriüretik peptit ve kapak kalsifikasyonu ya da kalsiyum skoru) bu çalışmada değerlendirilmemiştir.

Sonuç

Bu büyük, çok merkezli kohortta, DLG-SAS hastalarının sağkalımı HG-SAS hastalarınınkinden daha iyi ve MAS hastalarınınkinden daha kötüydü. Karşılaştırılabilir MG'de, hesaplanan iAVA ne kadar küçükse prognoz o kadar kötü olmuştur. Benzer şekilde karşılaştırılabilir iAVA'da MG ne kadar yüksekse de prognoz o kadar kötüdür. Birlikte ele alındığında, bu veriler, DLG-SAS'ın hastalık sürekliliğinde bir ara form olduğunu ve HG-SAS'ın kesinlikle en malign AS formu olduğunu göstermektedir. DLG-SAS hastaları için aort kapak operasyonunun klinik faydasını netleştirmek ve klinisyenlere yardımcı olmak için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.