Yorumlayan: Dr. Ezgi Gültekin Güner

Makale: Thrombolysis or Surgery in Patients With Obstructive Mechanical Valve Thrombosis: The Multicenter HATTUSHA Study

Link: Özkan M, Gündüz S, Güner A, Kalçık M, Gürsoy MO, Uygur B, Keleş N, Kaya H, Kılıçgedik A, Bayam E, Kalkan S, Astarcıoğlu MA, Karakoyun S, Yesin M, İnan D, Fedakar A, Sarıkaya S, Aksüt M, Onan B, Koçoğulları CU. Thrombolysis or Surgery in Patients With Obstructive Mechanical Valve Thrombosis: The Multicenter HATTUSHA Study. J Am Coll Cardiol. 2022 Mar 15;79(10):977-989. doi: 10.1016/j.jacc.2021.12.027.

Tıkayıcı Mekanik Kapak Trombozu Hastalarında Cerrahi veya Tromboliz: Çok Merkezli Hattusha Çalışması

Giriş

Obstrüktif protez kapak trombozu (PKT), protez kapak hastalarında, ilerleyen dönemde hayatı tehdit edici sorunlarından biridir. Son güncel veriler, obstrüktif PKT tedavisinde cerrahi ve trombolitik tedaviyi (TT) ön plana çıkarmaktadır. Ancak, temel kardiyovasküler kılavuzlar bu hasta popülasyonunda hangi tedavi stratejisinin optimal olduğu konusunda fikir birliğine varamamıştır. Özellikle Avrupa Kardiyoloji Derneği kapak hastalıkları yönetimi kılavuzu, cerrahi tedaviyi PKT tedavisinde sınıf 1 öneri ile konumlandırsa da; Amerikan Kalp Derneği kılavuzu, özellikle son 20 yılda yapılan çalışmaların da sonucuyla, TT’yi cerrahiye alternatif olarak ilk seçenek tedavi olarak ön plana çıkarmıştır.

PKT yönetimi ile ilgili yapılan iki major çalışmaya göre düşük doz (25 mg) ve yavaş (6 saat) / ultra yavaş (25 saat) doku plaminojen aktivatörü (tPA) infüzyonunun etkili ve güvenli olduğu yakın zamanda raporlanmıştır. Ancak, her iki çalışmada da obstrüktif PKT’li hastalarda TT’nin kısa sonuçları yer almaktaydı ve cerrahi ile TT karşılaştırması yer almamıştır. Bu nedenle, bu prospektif çok merkezli çalışmanın ana odak noktası obstrüktif PKT olan hastalarda ilk tedavi stratejisi olarak TT ve cerrahiyi 3 aylık morbidite ve mortalite açısından karşılaştırmaktır.

Yöntem

Çalışmada, Aralık 2013-2020 arasında, 8 tersiyer merkeze başvuran, PKT tanısı alan toplam 276 hasta ilk değerlendirmeye alındı. Bu hastalardan cerrahiye uygun olmayan (ciddi frajilite ve son dönem karaciğer hastalığı) 6 hasta, TT uygun olmayan (TT kontrendikasyonu, sol atriyal trombüs varlığı, endokardit, şok, tıkayıcı pannus ve malignite) 56 hasta ilk değerlendirme sonrasında çalışma kohortundan çıkarıldı. Hem cerrahi hem de TT’ ye uygun olan 214 hastadan, gebelik, tıkayıcı olamayan PKT, 18 yaş altı, ve takipten kopan hastalar ayrıca çıkarıldı. Son analizde 158 hasta (103 kadın) incelendi. Hastayla ilgili tedavi yöntemi seçilmesinde kardiyolog, kalp damar cerrahı ve anestezi uzmanından oluşan bir ekip bütün tedavi seçeneklerini gözden geçirerek, güncel kılavuzlara ve tecrübelere dayanarak en son kararı hastanın kendisi ile birlikte aldı.

Tüm hastalar transtorasik ekokardiyografi (TTE) ve transözofajiyal ekokardiografi (TEE) ile değerlendirildi. Obstrüksiyon varlığı doppler ölçümlerine göre tanımlandı. Pannus, vejetasyon ve trombüs ayrımı 2D ve gerçek zamanlı 3D TEE ile yapıldı. Bazı vakalar pannus-trombüs ayrımı için kardiyak BT değerlendirildi.

Düşük doz, yavaş infüzyon tPA protokolü 25 mg bolus olmaksızın 6 saatte (maksimum total doz 150 mg olacak şekilde gereklilik halinde 6 defaya kadar tekrarlanarak)  TT için kontrendikasyonu olmayan NYHA Class III-IV tıkayıcı PKT olan hastalara ilk tedavi olarak uygulandı. Hastalara TT sırasında fraksiyone olmayan heparin verilmedi. NYHA Class I-II hastalara 25 mg t-PA bolus olmaksızın 25 saatte (maksimum total doz 200 mg olacak şekilde gereklilik halinde 8 defaya kadar tekrarlanarak) uygulandı. TT’nin her seansı sonrasında hastalar öncelikle TTE ve gerek duyulduğunda (doppler bulgularında iyileşme gibi) TEE ile değerlendirildi. TT başarı kriterleri şu şekildeydi:

1. Doppler ile kapak hemodinamisinde tam iyileşme
2. Trombüs kitlesinde en az %75 oranında küçülme
3. Semptomatik iyileşme olması

Tam başarı 3 kriterin olması, parsiyel başarı ise 3 kriterden 2’si olarak tanımlandı.

Hastalar tPA infüzyonu alırken baş ağrısı, kanama açısından şüpheli bulgular ve emboli açısından yakın takip edildi, şüpheli bir durumda infüzyon hemen kesilerek hasta görüntüleme teknikleri ve konsültan hekimlerle birlikte detaylı değerlendirildi.

Cerrahi girişim standart tekniklere uygun yapıldı. Önceki kapağın durumuna göre deneyimli cerrahın kararı ile trombektomi veya kapak replasmanı yapıldı. Hastalar postoperatif komplikasyonlar açısından 3 ay süresince takip edildi ve TEE ile değerlendirildi.

Çalışmanın primer sonlanım noktası 3 aylık mortalite ve sekonder ana sonlanım noktası tedavi sırasında veya 3 aylık dönemde gelişen major komplikasyonlardır. Major komplikasyonlar ise yeni gelişen kalıcı sol ventrikül sistolik disfonksiyonu, majör kanama, iskemik ya da hemorajik inme, endokardit, cerrahi revizyon gerektirecek tamponat, sepsis, mediastinit, akut böbrek hasarı, katastrofik kardiyak hasar, trakeostomi gerektiren uzamış entübasyon, koroner ya da periferik emboli, ciddi paravalvüler kaçak olarak tanımlandı.

İstatiksel analizler sadece tanımlayıcı analizi kapsıyordu. Gözlemsel nitelikte bir çalışma olduğu için formal karşılaştırmalı istatistik yapılmadı; dolayısıyla p değerleri raporlanmadı. Ayrıca, kümülatif mortalite insidansı Kaplan-Meier analizi ile hesaplandı.

Bulgular

Toplamda 158 tıkayıcı PKT’ li hasta (55 erkek, 103 kadın) incelendi. 83 hastada başlangıç tedavisi TT, 75 hastada cerrahi ( 13 trombektomi, 62 kapak replasmanı)  idi.

TT başarı oranı %90.4 iken, 8 hastada major komplikasyon gelişti. Bu vakaların 4’ünde tedaviye yanıtsızlıktan ötürü litik tedaviyle başarı sağlanamadı. 63 vakada düşük doz (25 mg),  ultra yavaş infüzyon (25 saatte) protokolü, 8 vakada düşük doz, yavaş infüzyon (6 saatte) protokolü, kalanlarda bu iki protokolün kombinasyonu uygulandı.

Cerrahiye tedavi kolunda hastaların %62.7’sinde (47 hasta) kompikasyon gelişti. TT kolunda ise komplikasyon oranı %12’de (10 hasta) kaldı. Aynı hastada >2 komplikasyon izlenmesi sadece cerrahi kolunda gözlendi.

Komplikasyonların insidansı aşağıdaki tabloda belirtilmiştir.

Cerrahi gruptaki yüksek komplikasyon oranının tromboemboli ya da kanama harici, cerrahi tedavinin doğası gereği gelişen komplikasyonlardan kaynaklandığı izlendi.

Embolik ve hemorajik olmayan cerrahi komplikasyonlar aşağıdaki tabloda belirtilmektedir.

Hastane içi ve dışı 3 aylık mortalite oranı TT grubunda %2.4, cerrahi grubunda %18.7’di. Ölümlerin çoğu hastane yatışı süresinde gerçekleşti. Kaplan-Meier analizinde kümülatif mortalite insidansı aşağıdaki gibidir.

Tartışma

Bu çalışmanın önemli sonuçları sırasıyla şöyledir: 1) düşük doz ve yavaş infüzyonla verilen tPA tedavisi tıkayıcı PKT’li hastalarda düşük mortalite ve yüksek başarı oranları ile uygulanabilir ve güvenilir bir tedavi seçeneğidir, 2) gruplar arasında kanama ve tromboembolik olay oranları benzer olmasına rağmen toplam, majör ve minör komplikasyon insidansı cerrahi kolda anlamlı olarak daha yüksektir, 3) TT grubunda hastanede kalış süresi cerrahi grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktür. Ek olarak, re-tromboz oranları her iki tedavi kolunda benzer tespit edilmiştir.

Son 10 yılda, birçok meta-analiz ve önemli çalışmaların ışığında TT büyük aşama kaydetmiştir. Ülkemizden yapılan iki büyük ölçekli TROIA ve PROMETEE çalışmalarında farklı TT protokolleri karşılaştırılmış ve düşük doz yavaş ve ultra yavaş tPA infüzyonunun yüksek dozda ve hızlı infüzyona kıyasla etkinliğini kaybetmeden güvenilir olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalara dayanarak 2020 yılında Amerikan Kardiyoloji Cemiyeti kapak hastalıkları kılavuzu semptomatik sol taraflı PKT tedavisinde hem düşük doz TT’yi hem acil cerrahiyi sınıf IB endikasyonla önermektedir. Öte yandan Avrupa Kardiyoloji Derneği PKT tedavisinde ilk seçenek olarak cerrahiyi önermektedir. Ancak bu kılavuzda önerilen TT protokolunun yüksek doz t-PA (10+90 mg) olduğu gözden kaçırılmamalıdır.

TT başarısı açısından literatüre bakıldığında; Caceres- Loriga ve ark.  tarafından yapılan 6 yıllık süreçte 68 hastanın dahil edildiği çalışmada, vakaların %85’ inde tam başarı,%6’sında parsiyel başarı sağlanmıştır. Ek olarak, Nagy ve ark. tarafından yayınlanan 62 obstrüktif PKT hastasında TT sonuçlarının incelendiği çalışmada, vakaların %73’ünde tam başarı, %21’inde parsiyel başarı sağlanmıştır. Yine aynı çalışmada, TT mortalite ve embolik komplikasyon oranları daha önce yayınlanan çalışmalarla benzer oranlarda gözlenmiştir. TT alan, 756 obstruktif PKT’ li hastanın incelendiği 17 çalışmayı içeren meta-analizde NYHA fonksiyonel sınıfı I/II olanların %81’inde, NYHA sınıf III/IV olanların %74’ünde tam başarı sağlandığı görülmüştür. Aynı çalışmada tromboemboli oranın %14, 30 günlük toplam mortalitenin %8 olduğu tespit edilmiştir. Buna karşın, Özkan ve ark. yapmış olduğu ve literatürde bildirilmiş en büyük ölçekli TROIA çalışmasında (182 hasta 220 epizod) farklı TT protokolleri kıyaslanmış, etkinlik açısından en az yüksek doz verilen protokoller kadar etkili, kanama ve embolik komplikasyonlar oldukça düşük saptanmıştır. Komplikasyon oranını en aza düşürmek için daha düşük hızda t-PA verilmesi hipotezi üzerine kurulan PROMETEE çalışmasında ise kümülatif başarı yaklaşık %90, komplikasyon oranı daha düşük bulunmuştur. Daha önce yayınlanan TROIA ve PROMETEE çalışmalarına benzer olarak mevcut çalışmada da TT başarı oranı %90.4 bulunmuştur. Ek olarak bu çalışmada sadece tıkayıcı PKT’ye sahip hastalar dahil edilmiştir, yavaş ve ultra yavaş TT protokollerinin kombine olarak uygulandığı literatürdeki ilk çalışma özelliğini taşımaktadır.

Sol taraflı PKT tedavisinde TT’nin en korkulan komplikasyonları serebral tromboemboli ve kanamadır. Daha önce yayınlanan büyük hasta sayısına sahip bir meta analizde, kombine embolik olay insidansı cerrahiye tedavi grubunda % 1.6, TT grubunda ise %16 olduğu saptanmıştır. Buna karşın, Castilho ve ark. tarafından yayınlanan meta analizde TT kolunda sistemik emboli oranı %12.8, cerrahi kolunda ise %4.6 bulunmuştur. İskemik inme oranlarına bakıldığında cerrahi ve TT grupları sonuçlarının benzer (%4.3 ve %5.6) olduğu görülmüştür. Mevcut çalışmada, elde edilen düşük embolik olay oranları da literatürle uyumludur. Major kanama hem TT hem cerrahi grubunda en korkulan komplikasyondur ve genellikle katastrofik sonuçlara sebep olur ve cerrahi tedavi sonrası majör kanama oranı %0.7 ve %18.6 arasında değişmektedir. Mevcut çalışma ile batı ülkeleri dataları ile karşılaştırıldığında majör kanama oranı cerrahi grupta belirgin olarak daha yüksek bulundu, TT kolunda ise benzer saptandı. Ek olarak TT grubunda yalnızca bir vakada intrakraniyal kanama gözlendi.

Mevcut çalışma göstermektedir ki, deneyimli cerrahi ekiplerin olduğu yüksek volümlü merkezlerde bile cerrahi; emboli veya kanama haricinde yüksek oranda prosedürle ilgili komplikasyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Bu embolik ve hemorajik olmayan komplikasyonlar (postoperatif enfeksiyon, akut böbrek hasarı, tamponat, uzamış endotrakeal entübasyon, trakeal stenoz, çoklu organ yetmezliği, aritmiler gibi) cerrahi başarıyı etkilemekte ve mortaliteyi artırmaktadır.

Teknolojik gelişmelere parelel ve kapak teknolojisindeki ilerlemelerle birlikte protez kapak cerrahisindeki mortalite oranları giderek azalmıştır. Son güncel veriler operatif mortalitenin yüksek oranda ameliyatın aciliyet durumu ile ilişkili olduğunu; acil olmayan cerrahilere göre mortalite oranını iki kat artırdığını göstermiştir. Toker ve ark, cerrahi mortalitede temel belirleyici etkenin sol ventrikül disfonksiyonu olduğunu belirtmişlerdir. Öte yandan, Keuleers ve ark. daha önce yaptıkları sınırlı sayıda PKT’li hastayı içeren çalışmada perioperatif mortalite oranını %11 olarak belirtmişlerdir. Ancak bu çalışmada yalnızca perioperatif mortalite belirtilmiş, kısa dönem ve orta dönem mortalite belirtilmemiştir. Dürrleman ve ark. tarafından yapılan başka bir çalışmada da PKT nedeniyle opere edilen hastaların mortalitesi %9 olarak raporlanmıştır. Ancak, bu çalışmada, cerrahi gruptaki hastaların yaklaşık yarısına yalnızca trombektomi yapıldığı da unutulmamalıdır. Ek olarak, Karthikeyan ve ark.’larının raporladığı bir meta-analizde, cerrahi ve TT mortalite oranları sırasıyla %13.5 ve %9 olarak belirtmiştir. Bu araştırmada yazarlar, deneyimli merkezlerde acil cerrahi girişimin TT yerine tercih edilmesini önermişlerdir. Bunun yanı sıra Castilho ve ark. yaptığı bir meta analizde TT ve cerrahi tedavi karşılaştırılmış ve mortalite cerrahi tedavide, TT’e göre çok daha yüksek bulunmuştur (%18.1’e karşı %6.6). Mevcut çalışmada literatüre kıyasla cerrahiyle tedavi edilen hastalarda mortalite oranı belirgin olarak daha yüksektir. Ancak mevcut çalışma, gerçek dünya verisini tam olarak yansıtmıyor olabilir çünkü cerrahi mortalite oranı dünya nüfusunun büyük çoğunluğunu oluşturan gelişmekte olan ve geri kalmış ülkelerde çok daha yüksektir. Özellikle düşük doz TT tedavi protokolleri uygun biçimde uygulandığında, TT dünya genelinde kullanılabilecek güvenilir bir tedavi yöntemi olarak ön plana çıkmaktadır.  PKT’ li hastalarda cerrahi ve trombolitik tedavinin sonuçlarına ilişkin kısıtlı veri bulunmaktadır ve bölgesel olarak farklılık göstermektedir. Bu gözlemsel veriler, tıkayıcı mekanik PKT'si olan hastalarda tedavi modalitesi seçimine rehberlik etmeye yardımcı olması için multidisipliner bir kalp ekibini görevlendirmeye yönelik mevcut klinik uygulama kılavuz önerilerini desteklemektedir.

Bu çalışma, randomize olmayan gözlemsel bir çalışma olsa da; her iki tedavi grubunda belirgin sayıda hastaya ulaşılmıştır. Re-operasyonlar yüksek volümlü merkezlerde gerçekleştirilmiş olmasına rağmen cerrahi yetenekleri standardize etmek zordur. TT grubunda kadın sayısının cerrahi gruptakinden fazla olması bulgularda yanlılığa neden olmuş olabilir. Son olarak, çalışmanın orta ve uzun dönem çalışma verilerini içermemektedir. Sadece kısa dönem sonuçlar dahil edilmiştir.

Sonuç

Bu randomize olmayan gözlemsel çalışma, uzatılmış ve düşük doz TT rejimlerinin düşük mortalite ve komplikasyon oranları ile ilişkili olduğunu ve tıkayıcı PKT'si olan NYHA sınıf I-IV hastalarında etkili tedavi sağladığını göstermektedir. Yavaş ve ultra yavaş tPA infüzyonu şeklinde iki rejimin kombinasyonu, hastalığın klinik seyri sırasında aynı indeks hastada da uygulanabilir. Cerrahi, deneyimli merkezlerde bile yüksek mortalite oranına sahiptir; bu nedenle TT, kontrendikasyon yokluğunda tıkayıcı PKT'li hastalarda faydalı bir tedavi stratejisi olarak düşünülebilir. Bununla birlikte, bu çalışmanın bulgularını doğrulamak için daha büyük randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.