Pulmonary Hypertension with Dasatinib and Other Tyrosine Kinase Inhibitors

Dasatinib ve Digˆer Tirozin Kinaz I·nhibito¨rleri ile Pulmoner Hipertansiyon

Pulm Circ. Published online July 5, 2019. doi:10.1177/2045894019865704

Dr. Dilara Yüksel

Bakırko¨y Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Dasatinib ve digˆer tirozin kinaz inhibito¨leri KML tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Pulmoner Hipertansiyon (HT) dasatinib ile ilis¸kili o¨nemli bir advers olaydır. Pulmoner HT mekanizmaları arasında pulmoner endotel hasarı, apoptoz ve pulmoner HT’yi tetikleyen digˆer tetikleyicilere kars¸ı artan duyarlılık yer alır. Ekokardiyografik bulgular ve semptomlara dayanarak s¸u¨phelenilir ve sagˆ kalp kataterizasyonu ile dogˆrulanır. Dasanitibin kesilmesi ve pulmoner vazodilato¨rlerin bas¸latılması o¨nerilir, dasatinib kesildikten sonra hastaların u¨c¸te birinde pulmoner HT kalıcı olur. Bosutinib, lapatinib ve ponatinib dahil olmak u¨zere digˆer tirozin kinaz inhibito¨rleri ku¨c¸u¨k serili c¸alıs¸malarda pulmoner HT ile ilis¸kilendirilmis¸tir. Yu¨ksek s¸u¨phe ve uzun su¨reli kullanımda pulmoner HT’ye kars¸ı dikkatli olunması ve erken tedavi bu popu¨lasyonda sonuc¸ların optimize edilmesinde o¨nemlidir.

Pulmoner HT bes¸ ayrı alt gruba ayrılır. Grup 1 Pulmoner Arteryel Hipertansiyon (PAH) distal pulmoner arteryel damar sisteminde pulmoner vasku¨ler direnc¸te artıs¸a yol ac¸an morfolojik degˆis¸ikliklerle karakterizedir. Grup 1; idiyopatik, kalıtsal, ilaca bagˆlı, toksine bagˆlı, pulmoner HT yanı sıra bagˆ dokusu hastalıgˆı, HIV enfeksiyonu, Portal HT, konjenital kalp hastalıgˆı ve s¸istozomiyaz ile ilis¸kili pulmoner HT’yi ic¸erir. Grup 2-5 PHT sol kalp hastalıgˆı, kronik akcigˆer hastalıgˆı, tromboembolik hastalık ve digˆer pulmoner arter tıkanıkları gibi ve digˆer belirsiz ve/ya c¸ok fakto¨rlu¨ mekanizmalara bagˆlıdır. Pulmoner HT’de terapo¨tik ajanlarla yapılan klinik c¸alıs¸maların c¸ogˆunda Grup 1 hastalar incelenmis¸tir. Pulmoner HT’den hastada nefes darlıgˆı, efor intoleransı, sagˆ kalp yetersizligˆi belirtileri ve senkop yanı sıra EKO’da sagˆ ventriku¨l sistolik basıncında artma veya pulmoner arter sistolik basıncının >40 mm Hg olması durumunda s¸u¨phelenilir. Kesin tanı SKK ile konulur.

Dasanitib ikinci nesil bir tirozin kinaz inhibito¨ru¨du¨r. Ph+ KML ve Ph+ imatinib ve daha o¨nceki tedaviye yanıtsızlık / intolerans olan KML ve akut lenfoblastik lo¨semide kullanılır. Dasanitib c¸o¨zu¨nu¨r ICAM-1, c¸o¨zu¨nu¨r VCAM-1 ve c¸o¨zu¨nu¨r E selektin dahil olmak u¨zere endotel fonksiyon bozuklugˆu belirtec¸lerini arttırmıs¸tır. I·nsan pulmoner endotelyal hu¨cre ku¨ltu¨rlerinde dasanitib doza bagˆlı apoptozu indu¨kledi, mekanizma muhtemelen mitokondriyal reaktif oksijen tu¨rleri ile ilis¸kiliydi. Dasanitib ile tedavi edilen KML hastalarında imatinib ile tedavi edilenlere go¨re daha yu¨ksek sICAM-1, sVCAM-1, sE-selektin seviyeleri izlendi. Bu da endotelyal toksisiteyi du¨s¸u¨ndu¨rmektedir. Plevral effu¨zyonlar ve pulmoner HT ayrı ayrı, es¸ zamanlı olarak ve ardıs¸ık olarak ortaya c¸ıkabilir. Plevral effu¨zyonu olan hastaların c¸ogˆunda pulmoner HT yoktur. Bunula birlikte; o¨zellikle ilac¸ dozunun azaltılması veya torasentezle du¨zelmeyen hastalarda PHT s¸u¨phesi yu¨ksek du¨zeydedir. Dasanitib bas¸landıktan sonra PAH gelis¸mesinin zamanlaması o¨ngo¨ru¨lebilir degˆildir. Hastalar dasatinib tedavi bas¸langıcından sonra ortalama 31,5 ay su¨reyle PAH ile bas¸vurdu. Uygun semptomlar bagˆlamında EKO ilk tarama testidir. Yu¨ksek pulmoner basınc¸ genellikle Doppler ve trisku¨spit yetersizligˆi velositesi kullanılarak tespit edilir.

Dasatinib’e bagˆlı PAH tanısı konulduktan sonra kılavuzlara go¨re dasatinib kalıcı olarak kesilmediler. Yayınlanan c¸alıs¸maların c¸ogˆu ilacın kesilmesinden sonra PAH’ın en azından kısmen geri do¨ndu¨rebilecegˆini bildirdigˆinden bu zorunludur. PAH du¨zelmeyebilecegˆinden hatta dasatinib dozu azaltılmasına ragˆmen ilerleyebilecegˆinden tek bas¸ına doz azaltımı yetersizdir. Ayrıca dasatinibe devam edilen hastalar pulmoner vazodilato¨rlere yanıt vermeyebilir. Egˆer dasatinib sonrasında pulmoner basınc¸lar normale do¨nerse, yeniden dasatinib tedavisi uygulanmamalıdır. Bas¸langıc¸ta bu¨yu¨k o¨lc¸u¨de geri do¨nu¨s¸u¨mlu¨ olarak du¨s¸u¨nu¨len bu durumun son patofizyolojik kanıtlar ve takip c¸alıs¸maları vakaların o¨nemli bir azınlıgˆında kalıcı oldugˆunu go¨stermis¸tir; bu nedenle semptomatik hastalarda, s¸iddetli PAH ve/veya RV yetmezligˆi olan hastalarda dasatinib kesilmesiyle es¸ zamanlı olarak pulmoner vazodilato¨rler bas¸lanmalıdır. Pulmoner basınc¸lar / RV fonksiyonları daha sonra normale do¨nerse; pulmoner vazodilato¨rlerin kesilmesine ilis¸kin kararlar yakın takip altında PHT tedavisinde deneyimi olan bir merkezde verilmelidir. Mevcut verilere dayanarak spesifik bir pulmoner vazodilato¨r tedavide o¨neride bulunulmadı. Miyeloproliferatif hastalıgˆın kendisi de pulmoner HT’ye yol ac¸abilecegˆinden hastalıgˆın da tedavi edildigˆinden emin olmak gerekir.

PHT tedavi edilebilir ancak iyiles¸tirilemeyen bir hastalıktır ve sıklıkla tıbbi tedaviye ragˆmen ilerlemektedir. PAH’ın digˆer birc¸ok nedeninin aksine, dasatinib kaynaklı PAH’ın do¨ndu¨rebilirligˆi ilgi c¸ekicidir. Dasatinib nedenli PAH’ın geri do¨ndu¨rebilir/ do¨ndu¨ru¨lebilir olmayıs¸ının ardındaki mekanizma ac¸ık degˆildir. Bununla birlikte bu yolakların daha fazla aras¸tırılması digˆer PAH popu¨lasyonlarının patofizyolojisi hakkında o¨nemli bilgiler ve bu ciddi durumla mu¨cadelede potansiyel olarak yeni hedefler sagˆlayabilir.