The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis and the Management of Cardiotoxicity

Gelis¸en I·mmu¨noterapi Go¨ru¨s¸u¨, Epidemiyoloji, Kardiyotoksisite Tanısı ve Yo¨netimi

JACC CardioOncol. 2021;3(1):35-47. doi:10.1016/j.jaccao.2020.11.012

Dr. Dilara Yüksel

Bakırko¨y Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Bagˆıs¸ıklık kontrol noktası inhibito¨rleri (ICI) giderek artan sayıda kanserli hastalara uygulanan yeni tedavilerdir. Malign kanser hücreleri bağışıklık sistemi tarafından tanınmaktan kaçmak için immün sistemi baskılar. Böyle bir strateji, konağın tümöre karşı bir immün tepki oluşturma yeteneğini baskılayan inhibitör kontrol noktası yollarının (örn., PD-1 ve ligandı [PD-L1]) aşırı ekspresyonunu veya aktivasyonunu tetiklemektir. ICI'ler bu süreci bloke ederek T hücrelerini aktive ederek ve adaptif bir immün tepki başlatan ve immün sistemin anormal kanserli hücreleri tanımasına olanak tanıyan monoklonal antikorlardır. Şu anda onaylanmış 3 ICI hedef yolu: CTLA-4, PD-1 ve PD-L1’dir. Onaylanmış immünoterapi ajanları: CTLA-4 inhibitörü; ipilimumab, PD-1 inhibitörü; pembrolizumab, nivolumab ve cemiplimab, PD-L1 inhibitörü; atezolizumab, avelumab ve durvalumabdır. Amerika’da kanser hastalarının %40'ından fazlası onaylanmış 7 ajandan biriyle ICI tedavisine uygundur:

ICI’lerin onaylanması sırasında immün sistemin spesifik olmayan aktivasyonunun, her organ sisteminde hedef dıs¸ı immün sistemle ilgili olumsuz olaylara (irAE) yol ac¸acagˆı o¨ngo¨ru¨lu¨yordu. Düşünüldüğü gibi de vakaların %70-90’ında klinik olarak saptanabilen irAE gelişmektedir. Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterlerine göre düşük dereceli derece (1-2), yu¨ksek dereceli (3-4) ve lethal (5) olarak sınıflandırılır. Bu irAE’ler tipik olarak tedavinin erken evresinde yani ilk 12 haftada meydana gelir. Miyokardit, miyokard dokusunun inflamatuar bir hastalıgˆıdır. ICI ile ilişkili miyokardit ve patolojik bulguların sıklıkla kardiyak allograft reddine benzer olduğu kabul edilir ve bu benzerlik ICI ile ilişkili miyokarditli hastaların kardiyak allograft reddini oluşturmada başarılı olan ilaçlarla tedavi edilmesi için kanıt olarak kullanılmıştır. Çalışmalarda miyokardit için bildirilen oranlar değişebilmektedir. Fakat kardiyovasküler yan etkiler miyokarditin yanında sol ventriküler (LV) sistolik fonksiyon bozukluğu, Takotsubo sendromu benzeri görünüm, atriyal fibrilasyon, ventriküler aritmi ve iletim bozukluklarını içerebilmektedir. Mortalite oranı %40’a ulaşabilmektedir. İnsidans raporlamasındaki geniş çeşitlilik, muhtemelen tanı koymanın zorluğundan ve herhangi bir standart değerlendirme protokolünün bulunmamasından kaynaklanmaktadır.

Başlangıç zamanına yönelik verilerde ise Escudier ve ark. kardiyotoksisitenin ortaya çıkışına kadar geçen ortalama sürenin, tedavinin başlangıcından itibaren 65 gün olduğunu (üç ICI siklusuna eşdeğer), ancak 2 ila 454 gün arasında geniş bir değişim gösterdiğini bildirdi. Genelde miyokarditin %64'ü birinci veya ikinci ICI dozundan sonra, %76'sı ise tedavinin ilk 6 haftasında meydana gelmiştir. Geç başlangıçlı vakaların ise çok daha önce başlamış olan miyokarditin geç teşhisini mi, ICI uygulanmasından sonra gecikmiş miyokardit gelişimini mi, yoksa kalıcı sistemik immün aktivasyon ve inflamasyona bağlı bir kardiyomiyopatiyi mi temsil ettiği açık değildir. Miyokardit gelişme riskini arttıran faktörler; kombine ICI tedavisi alması, kadın cinsiyet, 75 yaş ve üzeri olmasıdır. Ancak altta yatan otoimmün hastalığı, önceden var olan kardiyovasküler hastalığı, obezitesi ve diyabeti olan hastaların artmış risk altında olup olmadığı belirsizdir. Miyozit %25 hastada eşlik etmektedir. Hastalar asemptomatik troponin yüksekliği, yorgunluk, dispne, ortopne, miyalji, çarpıntı, göğüs ağrısı, alt ekstremite ödemi, baş dönmesi, senkop veya mental durum değişikliği ile başvurabilmektedir. Şiddetli fulminan vakalar kardiyojenik şok, tam kalp bloğu, tedavi edilemeyen ventriküler aritmiler veya kardiyak arrest ile ortaya çıkabilir. Potansiyel olarak fulminan seyri nedeniyle, ICI'lerin derhal kesilmesi ve etkili tedaviye başlanabilmesi için hızlı ve doğru tanı kritik öneme sahiptir.

ICI ile ilişkili miyokardit için yaygın olarak kullanılan tanısal testler arasında EKG, ekokardiyogram, biyobelirteçler, kardiyak manyetik rezonans (KMR) görüntüleme ve endomiyokardiyal biyopsi (EMB) yer alır. EKG çoğu hastada anormal bulgular içerirken, biyobelirteçlerde >%90 hastada pzozitif saptanmıştır. Bu durumda, ICI tedavisine başlanmadan önce bazal troponin ölçümü önemli bir değere sahip olacaktır. I·lk testler olarak bir EKG,troponin,BNP ve GLS (global longitudinal strain) ic¸eren EKO yapılmalıdır. Stabil olmayan hastalara kalp kataterizasyonu yapılmalıdır. Stabil hastalarda AKS dıs¸lanmalı ve KMR go¨ru¨ntu¨leme yapılmalıdır. KMR normal olmasına ragˆmen yu¨ksek klinik s¸u¨phesi olan hastalarda tanıyı dogˆrulamak ic¸in endomiyokardiyal biyopsi (EMB) o¨nerilir. KMR altın standart go¨ru¨ntu¨leme yo¨ntemi iken EMB altın standart test olmaya devam etmektedir. Tedavide ICI kesilmeli ve yu¨ksek du¨zeyde kortikosteroidler (o¨rn.: metilprednizolon 1000 mg/gu¨n) bas¸lanmalıdır. Kılavuza yo¨nelik tıbbi kalp yetersizligˆi olan hastalara tedavi ve uygun destek tedavisi bas¸lanmalıdır. Kortikosteroidler, ICI ilis¸kili miyokardit tedavisinde birinci basamak immu¨n baskılayıcıdır. C¸ok merkezli c¸alıs¸malar kortikosteroidlere daha yu¨ksek bas¸langıc¸ dozu ve daha erken bas¸lanması ile daha iyi sonuc¸larla ilis¸ilendirmis¸tir. Stabil olmayan hastalarda veya yu¨ksek doz steroide yanıt yanıt vermeyen hastalarda, sınırlı destekleyici veriye sahip olsa da digˆer sec¸enekler degˆerlendirilmelidir. Bu sec¸enekler abatacept(CD86/CD80-CD28 etkiles¸imini bloke eder), belatacept (CD86/CD80’e bagˆlanma afinitesini arttıran 2. nesil bir abatacept formu), alemtuzumab (CD52 monoklonal antikor), antitimosit globulin yer alır. IVIG ve inflixmab’ın (TNF-a) ikinci basamak tedavi olarak kullanımına ilis¸kin c¸es¸itli raporlar mevcut olup; kalp yetersizligˆi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kardiyojenik s¸oklu hastalarda immunsupresifler, inotrop ve/veya gec¸ici mekanik dolaşım desteği ile uygulanmalıdır. S¸iddetli (derece 3) veya yas¸amı tehdit eden (derece 4) toksisite vakalarında ICI’ler kesin olarak kesilmelidir. ICI’ler miyokardit ve perikardit gibi kardiyovasku¨ler toksisiteye yol ac¸abilir. Klinik veriler ICI kullanımının aterosklerozu arttırdığı hipotezini desteklemektedir.

Sonuc¸ olarak bu yeni tedaviler giderek daha genis¸ bir kanser ve toplum yelpazesine uygulandıkc¸a kanser immunoterapisiyle ilis¸kili kardiyotoksisite konusundaki anlayıs¸ımız da gelis¸mektedir.