Androgenic Effects on Ventricular Repolarization

Androjenlerin Ventriku¨ler Repolarizasyon U¨zerine Etkileri

Circulation. 2019;140(13):1070-1080. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040162

Dr. Dilara YU¨KSEL

Bakırko¨y Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Androjen Yoksunluk Tedavileri (ADT) ve birc¸ok bas¸ka sebepten kaynaklanan erkek hipogonadizminin; edinilmis¸ uzun QT sendromu (aLQTS) ve Torsades de Pointes (TdP) ic¸in bir risk fakto¨ru¨ oldugˆu rapor edilmis¸tir. aLQTS, TdP ve ADT ilis¸kili ani o¨lu¨mle bas¸vuran erkekler ic¸in Uluslararası Farmakovijilans Veri Tabanı Vigibase aras¸tırılmıs¸ olup, erkeklerden alınan uyarılmıs¸ pluripotent ko¨k hu¨crelerden elde edilen kardioomiyositlerde (IPSC-CM) ADT ve dihidrotestosteronun elektrofizyolojik etkileri incelenmis¸tir. Androjen yoksunlugˆu tedavisi go¨ren erkekler ilaca bagˆlı QT uzaması ve Torsades de Pointes ac¸ısından yu¨ksek risk altındadır. Bu c¸alıs¸ma indu¨klenmis¸ pluripotent ko¨k hu¨crelerden elde edilen kardiyomiyositlerin hastalıkların altında yatan mekanizma ve tedaviye verilen yanıtı daha iyi anlayabilmek ic¸in yararlı olabilecegˆi bir konsepti desteklemektedir.

Edinilmis¸ Uzun QT Sendromu veya Torsades de Pointes gelis¸en erkeklerde tanısal inceleme kandaki testosteron du¨zeyinin degˆerlendirilmesini androjen yoksunlugˆu tedavisi alımını ve hipogonadizmle ilis¸kili endokrin kos¸ulların incelenmesini ic¸ermelidir. Androjen yoksunlugˆu tedavisi alan erkeklerde risklerin birikmesini o¨nlemek ic¸in TdP’ e ilis¸kin digˆer risk fakto¨rleri aras¸tırılmalı ve du¨zeltilmelidir. Androjen yoksunlugˆu tedavisi go¨ren erkeklerde QT uzamasını saptamak ic¸in elektrokardiyografik incelemenin rolu¨ daha ileri degˆerlendirme gerektirir. Sagˆlıklı kadınlarda düzeltilmiş QT mesafesi (QTc) ergenlikten menapoza kadar erkeklerden daha uzundur ve kadınlar aLQTS ve TdP ac¸ısından erkeklere go¨re daha yu¨ksek risk altındadır. C¸es¸itli kanıtlar bu cinsiyet o¨zgu¨llu¨gˆu¨nu¨n kısmen QTc’yi kısaltan testosterona atfedilebilecegˆi yo¨nu¨ndedir. Erkeklerde QTc uzaması ve TdP hipogonadizm ile ilis¸kilendirilmis¸tir ve c¸alıs¸malarda testosteron eksikligˆinin du¨zeltilmesi QTc’nin kısalması ile ilis¸kilendirilmis¸tir. Prostatizmli ve prostat kanseri olan erkeklerde ADT ile QTc’de uzama go¨ru¨lmu¨s¸tu¨r. ADT ilis¸kili ani o¨lu¨m ve TdP go¨ru¨lmesi vaka raporları ile sınırlıdır. ADT olarak degˆerlendirilen ilac¸lar sitokrom p450 17 inhibito¨rleri (abirateron), gonadotropin salgılayan hormon agonistleri (leuprorelin, goserelin, tiptorelin) ve antagonistleri (degarelix), nonsteroidal androjen resepto¨r inhibito¨rleri (enzalutamid, bikalutamid, flutamid) prostat kanseri ic¸in endikedir ve 5a-redu¨ktaz inhibito¨rleri (finasterid, dutasterid) androjenik alopesi ve prostatizm ic¸in endikedir.

C¸alıs¸maya do¨necek olursak, bu araştırmada o¨lu¨mle en gu¨c¸lu¨ s¸ekilde ilis¸kilendirilmis¸ ADT olan enzalutamid u¨zerinde c¸alıs¸ılmıs¸tır. Enzalutamid birinci nesil androjen resepto¨r antagonistlerine (flutamide, bikalutamid, nilutamid) direnc¸li hale gelmis¸ prostat kanserinde aktif olan ikinci nesil bir androjen resepto¨r antagonistidir.

IPSC-CM’lerde akut ve kronik enzalutamid maruziyeti aksiyon potansiyellerini uzatırken, dihidrotestosteron etkisi tam tersi olmus¸tur. C¸in Hamsterı yumurtalık hu¨crelerinde enzalutamide akut ve kronik maruz kalma repolarizan potasyum akımı IKr’yi azaltırken, dihidrotestosteronun IKr’yi arttırdığı gösterildi. Enzalutamide kronik maruz kalma IPSC-CM’de ventriku¨ler zirveyi (INa) ve gec¸ (INa-L) sodyum akımını arttırdı. 6 aylık prospektif bir kohort c¸alıs¸masında ADT’nin, ADT’ye bas¸layan prostat kanserli erkeklerde QRS’i kısalttıgˆı ve QTc’yi uzattıgˆını go¨sterdi. Kısaltılmıs¸ QRS’in klinik bulgusu enzalutamide kronik maruziyette go¨zlemleyebilecegˆimiz zirve INa artıs¸ı ile tutarlıdır.

Sonuc¸ olarak; o¨zellikle TdP riski altında olan, ADT kullanan erkeklerde dikkatli rec¸ete yazma ve yakın elektrokardiyogram takibi o¨nemlidir. Androjenler erkeklerde TdP’i o¨nlemek veya tedavi etmek ic¸in yararlı olabilir.