Vascular and Metabolic Implications of Novel Targeted Cancer Therapies Focus on Kinase Inhibitors

Yeni Hedefe Yönelik Kanser Tedavilerinin Vasküler ve Metabolik Etkileri-Kinaz İnhibitörleri

J Am Coll Cardiol. 2015;66(10):1160-1178. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.025

Dr. Ayten ÖZAL

İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Son yıllarda birçok kanser türünün prognozunu iyileştiren yeni hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle bir devrim gerçekleşti. Fakat bazı yeni tedaviler sonucunda kısa ve uzun dönemde gerçekleşen kardiyovasküler (CV) toksisiteler önemli bir sorun oluşturdu, bu da kardiyoonkoloji olarak adlandırılan yeni klinik alanın geliştirilmesini teşvik etti. Tirozin ve serin/treonin kinazlar kanser tedavisi için önemli hedeflerdir. Kinazların CV sistemde de kritik rolleri olması sebebiyle bu incelemede 3 kinaz inhibitörü kategorisinin vasküler ve metabolik toksisitelerine odaklanıldı; Vasküler endotelyal büyüme faktörü sinyal yolunu (VEGF) hedefleyen kinaz inhibitörleri, BCR-ABL inhibitörleri, PI3K/AKT/mTOR İnhibitörleri. Bu kinaz inhibitörlerinin CV toksisiteleri; ajanların hedeflerine, farmakolojik özelliklerine ve klinik kullanımlarına bağlı olarak değişiklik göstermektedir.

VSP İnhibitörleri

VEGF ailesi VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD ve PIGF olmak üzere 5 glikoprotein içerir. Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, vandetanib, regorafenib, cabozantinib ve lenvatinib şu ana kadar FDA tarafından onaylananlar ajanlardır. VSP inhibitörleri; kardiyomiyopati, HT, arteriyel ve/veya venöz tromboz ve renal vasküler hasar dahil olmak üzere çeşitli CV toksisite ile ilişkilendirilmiştir. VEGF, nitrik oksite (NO) bağımlı arteriyel dilatasyonu indükler ve endotelyal nitrik oksit sentaz fosforilasyonu ve aktivasyonu yoluyla NO üretimini arttırır, böylece vasküler tonunun korunmasında önemli rol oynar. VEGF ayrıca başka bir vazodilatör olan prostasiklin üretimine yol açar ve güçlü bir vazokonstriktör olan endotelin-1 seviyelerini azaltır. Sunitinib tedavisinden sonra dolaşımdaki endotelin-1 düzeylerinin arttığı ve kan basıncında artış izlendiği görülmüştür. VSP inhibisyonundan sonra vazodilatörler ve vazokonstriktörler arasındaki dengesizlik HTN gelişiminde önemli olabilmektedir. Kronik VEGF inhibisyonu, endotel hücrelerinin hasarına ve dokuda mikrodolaşımın azalmasına yol açar, bu da art yükü artırarak HTN patogenezine katkıda bulunabilir. HTN, VSP inhibitörleriyle ilişkili en yaygın vasküler toksisitedir. Bir çalışmada sorafenib ile tedavi edilen 54 normotansif hastaya 24 saatlik KB takibi uygulandı; hastaların %93'ünün 6. günde kan basıncında artış izlendi. Sunitinib alan hastalarda kan basıncının izlenmesine ilişkin bir çalışmada, hem sistolik hem diyastolik kan basıncı, sunitinib başlatıldıktan sonraki 1. haftada önemli ölçüde artmış ve tedavinin durdurulmasından sonraki 1-2 hafta içinde azalmıştır, bu da HTN’nin doz ile ilişkili olabildiğini göstermektedir. VEGF aynı zamanda vazodilatör olarak bilinmesine rağmen antiplatelet aktiviteye sahip olan NO ve prostasiklinin biyoyararlanımını da artırır. Bu nedenle, VEGF inhibisyonu vasküler hemostatik dengeyi değiştirebilir, endotel tabakasında hasara yol açarak hem tromboza hem de kanamaya yol açabilir. Bu nedenle, VSP inhibitörleriyle ilişkili ATE veya VTE'yi önlemek için antitrombositlerin mi yoksa antikoagülanların mı kullanılması gerektiği hala yeterli çalışması olmayan klinik bir ikilemdir. Çok sayıda çalışma, VSP inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda tromboembolik olayların daha da arttığını göstermiştir. 14.277 hastayı içeren bir meta-analiz, bevacizumabın yüksek dereceli kanama riskini doza bağımlı bir şekilde artırdığını ortaya çıkarmıştır.

BCR-ABL İnhibitörleri

BCL-ABL kinaz inhibitörleri, KML'nin prognozunu değiştiren ilaçlardır. Kardiyoonkolojik açıdan bu tedaviler uygulanırken spesifik bazı tarama araçları önerilmiştir. Yapılan bazı çalışmalarda dasatinib tedavisinin başlatılması ile PAH tanısı arasındaki ortalama süre 34 ay izlendi. Kore'de yapılan tek merkezli bir çalışmada dasatinib ile tedavi edilen 89 KML hastası 6 yıl boyunca takip edildi ve hastaların %12,1'inde PAH geliştiği görüldü. Dasatinib ile ilişkili PAH'ın mekanizması belirsizliğini korumaktadır, fakat bu sonuçlar doğrultusunda dasatinib başlanan hastaların ekokardiyografi ile PAH açısından rutin olarak taranması gerektiği önerilmiştir, ancak bu henüz standart bir uygulama değildir. Nilotinib veya ponatinib başlanmadan önce vasküler olay riskini belirlemek için Avrupa Kardiyoloji Derneği skor sistemi kullanılabilir. Nilotinib tedavisi lipid glukoz ve tiroid metabolizması ile de ilişkili olması sebebiyle aterosklerotik plakların oluşumunda ve vasküler aterosklerozun patogenezinde rol oynayabilir. Nilotinib ile ilişkili VE'lerin yüksek sıklığı göz önüne alındığında, vasküler hastalık için birden fazla risk faktörüne (sigara, hipertansiyon, diyabet, hiperkolesterolemi) sahip hastalara birinci basamak tedavi olarak reçete edilmemesi önerilir. Yapılan çalışmada 27,9 aylık takip süresi boyunca ponatinib ile tedavi edilen hastaların %19'unda KV olaylar (%10), serebrovasküler olaylar (%7) ve periferik VE'ler (%7) dahil olmak üzere ciddi "arteriyel trombotik olaylar" meydana geldi. Ponatinib kaynaklı vasküler toksisite ölümcül olabileceğinden, daha fazla veri elde edilene kadar ponatinib yalnızca T315I mutasyonuna sahip olan veya diğer TKI'leri tolere edemeyen veya yanıt vermeyen hastalarda düşünülmeli ve KV risk faktörlerinin değerlendirilmesi gerekmektedir. Ponatinib ile antiplatelet ajanların mı yoksa antikoagülanların mı rutin olarak kullanılması gerektiği açık değildir ve bazı klinisyenler bu tedavileri uyguluyor olsa da sitopeni veya trombositoz nedeniyle kanama riskinin dikkate alınması gerekmektedir.

PI3K/AKT/mTOR İnhibitörleri

PI3K/AKT/mTOR yolağının glikoz ve lipit metabolizmasındaki rolü nedeniyle bu tedavinin hipertrigliseridemi ve hiperglisemi dahil olmak üzere metabolik bozukluklara yol açtığı düşünülmektedir. Metastatik renal hücreli karsinomda everolimusun değerlendirildiği bir faz III çalışmada, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi ve hiperglisemi insidansları sırasıyla %71, %76 ve %50 bulundu ve bu oranlar plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksekti. Renal hücreli karsinomda temsirolimus kullanılan başka bir klinik çalışmada da benzer bulgular rapor edilmiştir. PI3K/AKT/mTOR ayrıca CV sistemde de kardiyak hipertrofi ve miyositlerin apoptozdan korunmasında rol oynarlar. Yapılan bazı çalışmalar stres durumlarında kalp yapı ve fonksiyonunun korunmasında p110a'nın önemine işaret etmektedir. Bu, p110a'ya özgü ve pan-PI3K inhibitörlerinin kalp fonksiyon bozukluğuna neden olabileceği endişesini artırmaktadır. Son veriler bu yolağın aktivasyonunun muhtemelen fibroz ve hücre ölümünü önleyeceğini ve kalp fonksiyonunu koruyacağını göstermektedir. Sonuç olarak, CV sistemdeki PI3K/AKT/mTOR yolunun karmaşıklığı göz önüne alındığında, bu yeni ajanların devam eden klinik deneyleri sırasında kardiyak fonksiyonların da yakından izlenmesi gerekmektedir.