2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio- Oncology Society (IC-OS)

Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC), Avrupa Hematoloji Derneği (EHA), Avrupa Terapötik Radyoloji ve Onkoloji Derneği (ESTRO) ve Uluslararası Kardiyo-Onkoloji Derneği (IC-OS) iş birliği ile hazırlanmış 2022 Kardiyo-Onkoloji Kılavuzu

Dr. Yunus Emre ÖZBEBEK

Ankara Etlik Şehir Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği

Tirozin Kinaz İnhibitörleri, İmmün Checkpoint İnhibitörleri ve Hormon Tedavileri İlişkili Kardiyotoksisite

Tirozin Kinaz İnhibitörleri İlişkili Kardiyotoksisite

Tirozin kinazlar, pek çok hücre içi yolakta mevcut olmakla birlikte kanser hücrelerinin çoğalmasında önemli rol oynarlar. Farklı kanser türlerinde kanserin fizyopatolojisinde yer alan tirozin kinazlara spesifik inhibitör ilaçlar geliştirilmiştir. Üç ana başlık altında gruplandırılan bu ilaçlar kardiyotoksisiteye neden olabilmektedir.

1. BCR-ABL'yi Hedef Alan Çok Hedefli Kinaz İnhibitörleri

Kronik miyeloid lösemi (KML), bir kromozomal translokasyon sonucu ABL1 kinazın anormal aktivasyonu sonucu ortaya çıkar. BCR-ABL'yi hedef alan küçük molekül tirozin kinaz inhibitörleri (TKİ), KML tedavisinde kullanılmaktadır. KML tedavisinde kullanılan TKİ’ler; imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib ve ponatinibdir. Dasatinib, grup 1 pulmoner hipertansiyon (PH), kalp yetersizliği (KY), plevral ve perikardiyal effüzyon ile ilişkilendirilirken, nilotinib ve ponatinib genellikle vasküler olaylar ile ilişkilidir. İkinci kuşak BCR-ABL TKİ’ler, QTc uzamasına neden olabilir. Kardiyovasküler (KV) toksisite riski; 65 yaş üstündeki hastalarda (göreceli risk 1.8), altta yatan diyabet (göreceli risk 2.5), hipertansiyon (göreceli risk 3.2) veya koroner arter hastalığı (göreceli risk 2.6) olan hastalarda daha yüksektir. BCR-ABL TKİ tedavisi öncesi, kan basıncı, glikoz ve lipit düzeylerine bakılarak, KV toksisite riski değerlendirilmelidir. Tüm hastalarda bazal EKG (elektrokardiyogram) önerilmektedir ve ikinci kuşak BCR-ABL TKİ ile tedavi edilen hastalarda QTc izlemi yapılmalıdır. Tedavi sürecinde de kılavuz önerisine göre toksisite sürveyansı yapılmalıdır.

2. Bruton Tirozin Kinaz İnhibitörleri

Bruton tirozin kinaz (BTK) inhibitörleri, lenfoid malignitelerin tedavisinde kullanılmaktadır. İbrutinib, sınıfının ilk üyesi olup BTK'yi geri dönüşsüz olarak inhibe eden oral bir ilaçtır ve yaşlılarda daha sık görülen B hücreli maligniteler olan; kronik lenfositik lösemi, mantle cell lenfoma, Waldenström makroglobulinemisi ve marjinal zon lenfomalarında etkilidir İbrutinib, kanama diyatezi, enfeksiyon, hipertansiyon, AF ve kalp yetersizliği riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İbrutinib, QT'yi uzatmadan ventriküler aritmilere de neden olabilmektedir. Acalabrutinib, BTK seçiciliği daha yüksek olan bir ikinci kuşak BTK inhibitörüdür ve ibrutinibe benzer sağklalım süresi ile ibrutinibden daha az kardiyotoksisite riski ile ilişkili olduğunu gösteren veriler mevcuttur. BTK inhibitörü tedavisi sırasında her klinik vizitte nabız palpasyonu veya EKG ile AF için fırsatçı tarama önerilmektedir. Artmış kanama riski nedeniyle, dual antiplatelet tedavi (DAPT) gerektiren hastalarda ve invaziv prosedürlerden 3–7 gün önce ibrutinib geçici olarak kesilmelidir. Acil müdahale durumunda, kanama risklerini en aza indirmek için trombosit transfüzyonu düşünülmelidir.

Bruton Tirozin Kinaz İnhibitörü Tedavisi Sırasında Temel Risk Değerlendirmesi ve İzlem

3. Vasküler Endotelyal Growth Faktör (VEGF) İnhibitörleri

Parenteral ve oral yolla uygulanabilen ve hem dolaşımda yer alan VEGF’i hem de hücre yüzeyindeki VEGF reseptörünü inhibe edebilen VEGF inhibitörleri mevcuttur. VEGF inhibitörü TKİ’ler; tiroid kanseri, renal hücreli kanser, hepatoselüler kanser ve kolorektal kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadır. VEGF inhibitörleri özellikle hipertansiyon, QTc uzaması, kalp yetersizliği ve vasküler olaylara neden olabilmektedir. Hipertansiyon sınıf etkisi olarak bütün ajanlarda görülür, doz bağımlıdır ve ilaç kestikten sonra genellikle düzelir. İleri yaş, antrasiklin öyküsü, obezite ve sigara kullanımı durumlarında daha sık görülmektedir. Bevacizumab ve ramicurimab başta olmak üzere VEGF inhibitörleri ile tedavi öncesi ve takibinde kan basıncı ölçümü yapılmalıdır.

İmmün Checkpoint İnhibitörleri ilişkili Kardiyotoksisite

İmmünoterapiler, bağışıklık sistemini kanser hücrelerini yok etmek üzere harekete geçirmekte ve farklı formlar alabilmektedir; en yaygın olarak kullanılanları ise “İmmün kontrol noktası inhibitörleri” (ICI) olarak bilinir. İmmün kontrol noktaları, T hücrelerinde ifade edilen ve bu hücreler bir vücut hücresiyle temasa geçtiğinde aktivasyonlarını inhibe eden proteinlerdir. ICI, immün düzenleyicileri bloke eden monoklonal antikorları içerir, bu antikorlar şunları kapsar: sitotoksik T lenfosit-ilişkili antijen-4 (CTLA-4) inhibitörleri (ipilimumab, tremelimumab), PD-1 inhibitörleri (nivolumab, cemiplimab, pembrolizumab) ve PD-L1 inhibitörleri (atezolizumab, avelumab, durvalumab). ICI tedeviler ‘off’ sinyalini inhibe ederek, T hücrelerini aktive eder ve kanser hücrelerinin öldürülmesini teşvik eder. Patofizyolojileri net olarak tanımlanmamış olsa da, ICI aynı zamanda T hücrelerinin kanser olmayan dokulara karşı aşırı aktivasyonunu tetikleyebilir, bu da immünite ile ilgili advers olaylara yol açar. İmmünite ilgili kardiyovasküler (KV) yan etkiler, fulminan miyokardit, miyoperikardit, kardiyak disfonksiyon, aritmiler veya miyokard infarktüsü (MI) gibi hayatı tehdit eden KV komplikasyonlardır.

ICI ile ilişkilendirilmiş miyokarditte, semptomlar erken başlar (ilk ICI maruziyetinden sonraki ortanca 30 gün içinde) ve mortalite vakaların %50’sinde görülür. Geç kardiyovasküler (KV) olaylar (90 gün) daha az karakterize edilmiş olup genelde inflamatuar olmayan kalp yetersizliği (HF), ilerleyici ateroskleroz, hipertansiyon ve ölüm oranlarında daha yüksek bir risk sergilemektedir. ICI tedavisi sırasında tanımlanan diğer KV toksisiteleri MI, AV blok, supraventriküler ve ventriküler aritmiler, ani ölüm, Takotsubo benzeri sendrom, KY, hiperkolesterolemi, perikardit, perikardiyal efüzyon, iskemik inme ve VTE'yi içerir. ICI tedavisi alan 32518 hastayı içeren bir meta-analiz, miyokardit, perikardiyal hastalıklar, KY, dislipidemi, MI ve serebral arteriyel iskemi riskinde bir artış bildirmiştir. ICI ile ilişkili yüksek KV toksisite riski ile ilişkilendirilen durumlar, çift ICI tedavisi (örn. ipilimumab ve nivolumab), diğer kardiyotoksik terapilerle kombinasyon ICI tedavisi ve ICI ile ilişkili olmayan KV olayları veya önceki kanser terapisi ilişkili kardiyak disfonksiyon veya KVH olan hastaları içerir. ICI tedavisi gören tüm hastaların bazalde bir EKG ve troponin testi olması gerekir. Yüksek riskli hastalarda ayrıca temelde bir TTE değerlendirmesi yapılmalıdır. Kanıta dayalı önerilerin eksikliği nedeniyle, ICI tedavisinin izlenmesi zordur. Tedaviye başlandığında, EKG, cTn ve BNP kontrol edilmelidir. JAVELIN çalışmasında, avelumab plus axitinib vs. sunitinib değerlendirilirken, semptomsuz hastalarda tedavi sırasında rutin TTE izlemenin klinik bir değeri olmadığı gözlemlenmiştir. Ancak, yüksek riskli hastalarda ve yüksek temel cTn seviyelerine sahip olanlarda, TTE izlemi düşünülebilir. Herhangi bir zamanda EKG anormallikleri, yeni biyobelirteç değişiklikleri veya yeni kardiyak semptomlar geliştiren hastalarda, acil kardiyoonkoloji değerlendirmesi şiddetle önerilir, bu da LVEF ve GLS'nin değerlendirilmesi için TTE ve miyokardit şüphesi olduğunda kardiyak MR’ı içerir.

İmmünoterapi Sırasında Temel Risk Değerlendirmesi ve İzlem İçin Öneriler

Hormon Tedavileri ilişkili Kardiyotoksisite

1. Prostat Kanseri için Androjen Deprivasyon Tedavileri

Androjen deprivasyon tedavisi (ADT), prostat kanserli erkeklerin %40'ına neoadjuvan ve/veya RT'ye adjuvan tedavi olarak ya da prostat kanseri cerrahisi sonrası biyokimyasal nüks durumunda reçete edilir. Gonadotropin salgılatan hormon (GnRH) agonistleri, en sık reçete edilen ADT türüdür. Ancak, GnRH agonistleri, özellikle 60 yaş üstü prostat kanseri olan hastalarda artmış kardiyovasküler (KV) risk ve mortalite ile ilişkilendirilmiştir. GnRH agonistlerine ihtiyaç duyan hastalardaki başlangıç risk stratifikasyonu, damar hastalığı riskine bağlıdır. ADT alan hastalarda KV toksisite riski hesaplamak için özel hesaplayıcılar geliştirilmemiştir. Uzmanlar, KVH hikayesi olup olmaksızın ADT alan hastalarda KV riskini sınıflandırmak için SCORE2 veya SCORE2-OP ile KV risk hesaplanması konusunda fikir birliğine varmışlardır.

GnRH antagonist maddelerin kullanımı, prostat kanserinin tedavisinde bir alternatif oluşturmaktadır ve preklinik ve klinik (HERO çalışması) veriler, GnRH antagonist madde kullanımının, agonistleşen maddelere kıyasla, anlamlı olarak daha düşük genel mortalite ve KV olayları ile ilişkilendirildiğini öne sürmektedir. Ancak, bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. PRONOUNCE çalışmasında, degarelix (bir GnRH antagonisti) ve leuprolide (bir GnRH agonisti) arasında 1 yıl içindeki MACE'de fark gözlenmemiştir. Dikkate alınması gereken ana KV etkileri hipertansiyon, DM, iskemik kalp hastalığı (IKH) ve Kemoterapi ile İndüklenmiş Kardiyotoksisite'dir. ADT, nadiren QTc uzaması ile ilişkilendirilir ve testosteronun ventriküler repolarizasyon üzerindeki etkilerinin blokajı yoluyla nadiren torsade de pointes (TdP) oluşturur. Prostat kanseri tedavisi sırasında başlangıç QTc intervali uzamışsa, QT uzaması yapabilecek faktörlerin düzeltilmesi ve EKG izlemesi önerilir.

Prostat Kanseri için Androjen Deprivasyon Tedavisi Sırasında Temel Risk Değerlendirmesi ve İzlem

2. Meme Kanserinde Endokrin Tedavi

Endokrin tedavi; tüm erken ve metastatik meme kanseri hastalarının %65-70'inde hormon reseptörü pozitif olduğu için yaygın bir tedavidir. Seçici östrojen reseptör modülatörleri (tamoksifen, toremifen) veya aromataz inhibitörleri (letrozol, anastrozol veya eksemestan), menopoz durumuna, komorbiditelere ve hastalığın tekrarlama riskine göre erken meme kanserinde tavsiye edilir. Hormon reseptörü pozitif/HER2 negatif metastatik meme kanseri hastalarında birinci veya ikinci basamak tedavi olarak aromataz inhibitörlerinin sikline bağımlı kinaz (CDK) 4/6 inhibitörleriyle kombinasyon halinde kullanılması önerilmektedir. Aromataz inhibitörlerinin kullanımı dislipidemi, metabolik sendrom, hipertansiyon, kalp yetersizliği ve miyokard infarktüsü riskini artırır. ATAC ('Arimidex' Tek Başına veya Tamoksifen ile Kombinasyonu) çalışmasında, önceden koroner arter hastalığı olan anastrozol ile tedavi edilen hastalarda, diğer hastalara kıyasla daha fazla KV olay (%17'ye karşı %10) ve kolesterol düzeyinde yükselme (%9'a karşı %5) görüldü. Benzer şekilde Uluslararası Meme Grubu’da tamoksifen ve letrazol ile karşılaştırıldığında KY letrazolde anlamlı derecede daha yaygındı. İki büyük meta-analizde, daha uzun aromataz inhibitörleri tedavi süresi, KV gelişme ihtimalinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Tamoksifen ile VTE riskinin anlamlı düzeyde arttığı tutarlı bir şekilde gösterilmiştir ve trombotik riski olan hastalarda önerilmez. Toremifen ve yüksek doz tamoksifenin QTc aralığını uzattığı tespit edilmiş ancak meme kanserinde kullanılan standart tamoksifen dozu (20 mg/gün) ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir risk verisi yayınlanmamıştır.

Hastalarla VTE, hiperkolesterolemi ve KV riskler tartışılmalı, ancak meme kanseri nüksünün önlenmesinin mutlak faydalarının genellikle KV risklerden daha ağır bastığı kabul edilmelidir. Aterosklerotik hastalığın klinik belirtileri olmayan 70 yaş altı hastalarda, SCORE2 (?70 yıl ise SCORE2-OP) ile 10 yıllık KV risk değerlendirilmesi önerilir. Aromataz inhibitörleri alan hastalarda kolesterol düzeyleri ve kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Fiziksel aktivite ve sağlıklı beslenme de kilo ve kolesterol seviyelerini azaltmak için tavsiye edilir. KV riskini azaltmak için sigaranın bırakılması şiddetle tavsiye edilir.