Transtuzumab Tedavisi ile Permisif (ılımlı) Kardiyotoksisite Gelişen Hastaların 3 Yıllık Takibi

Shijie Zhou and others, Three-Year Outcomes Following Permissive Cardiotoxicity in Patients on Trastuzumab (Zhou et al, The Oncologist 2023)

Dr. Bilge Nazar Ateş

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

HER2 inhibitör tedavilerin, HER2-pozitif meme kanserli hastalarda tam remisyon oranını, genel ve hastalıksız sağkalımı iyileştirdiği bilinmektedir. Kardiyotoksisite, trastuzumab gibi HER2 hedefli tedavilerin en yaygın doz sınırlayıcı komplikasyonudur. Adjuvan trastuzumab tedavisi alan her 5 hastadan 1'inde sol ventrikül sistolik fonksiyonunda asemptomatik bir bozulma görülmekte ve hastaların % 4'ünde ise orta ila şiddetli kalp yetmezliği gözlenmektedir. Birçok randomize, kontrollü klinik çalışmada trastuzumab tedavisinin erken kesilmesinin (standart 12 aylık tedaviye kıyasla) kanser mortalitesinde artışa yol açtığını gösterilmiştir. Bu nedenle, LVEF’nin hafif derecede bozulduğu ve hastaların minimal düzeyde semptomatik kaldığı sürece HER2 hedefli tedaviye devam edildiği permisif (ılımlı) kardiyotoksisite stratejisine olan ilgi artmaktadır. 2022 Avrupa Kardiyoloji Derneği Kardiyo-Onkoloji kılavuzundaki öneriler, HER2 inhibitörü tedavisine bağlı asemptomatik hafif-orta derecede kardiyak disfonksiyonu olan hastaların, eşzamanlı kardiyoprotektif tedavi ve yakın multidisipliner takip ile tedaviye devam edilmesi gerektiği yönündedir.

Bu çalışmanın birincil amacı, bu popülasyondaki orta vadeli klinik sonuçları ve ekokardiyografik bulguları tanımlamaktır. İkincil amaç ise bu terapötik yaklaşımı uygularken kardiyak doz sınırlayıcı toksisite gelişen hastaları karakterize etmektir.

Çalışmaya Ocak 2016 ile Mayıs 2021 arasında McMaster Üniversitesi (Kanada) Kardiyoonkoloji Servisine sevk edilen, trastuzumab ile tedavi edilen, HER2 pozitif evre I-IV meme kanseri öyküsü olan ve ekokardiyografik olarak veye MUGA?görüntülemede kardiyotoksisite gösterilen 51 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Kardiyotoksisite, sevklerin başlangıç tarihinde geçerli olan 2008 Kanada trastuzumab çalışma grubu önerilerine göre;

1-LVEF %54 üzerinde ve başlangıca göre %15’den fazla EF düşüşü

2-LVEF %54’ün altında ve başlangıca göre %10’dan fazla düşüşü olarak tanımlanmıştır.

2021’de Uluslararası Kardiyo-Onkoloji Derneği (ICOS) kardiyotoksisite tanımına göre;

1-Hafif işlev bozukluğu: LVEF ?%50 ve GLS'de başlangıçtan itibaren %15’den fazla azalma.

2-Orta işlev bozukluğu:Yeni LVEF %40-49 arasında iken, LVEF’de yeni %10’dan fazla düşüş veya GLS’de %15’den fazla azalma.

3-Şiddetli işlev bozukluğu: Yeni LVEF’nin %40’ın altına düşmesi olarak revize edilmiş, hastalar herhangi bir kriteri karşılaması halinde çalışmaya dahil edilmiştir.

Permisif? trastuzumab kardiyotoksisitesi ile tedavi edilen ve kalp yetmezliği semptomları veya kötüleşen LV sistolik disfonksiyonu (LVEF <%35) nedeniyle klinik değerlendirmeye göre daha fazla trastuzumabı tolere edemeyen hastalar, kardiyak doz sınırlayıcı toksisite yaşamış olarak kabul edilmiştir.

Primer kardiyovasküler sonlanım noktası LVEF’de düşüş ve GLS’de bozulma olarak tanımlandı. Sekonder kardiyovasküler sonlanım noktaları ise NYHA Sınıf III veya IV olarak tanımlanan orta veya şiddetli kalp yetmezliği, kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye yatış ve kardiyovasküler nedenler ile ölüm olarak tanımlandı.

Kardiyoonkoloji servisindeki indeks değerlendirme tarihinden son temas tarihine kadar geçen medyan takip süresi 3 yıldı (1.3-4 yıl). Üç (%6) hasta kardiyak doz sınırlayıcı toksisite nedeniyle HER2 hedefli tedaviyi erken kesmiş ve 47 (%92) hasta HER2 hedefli tedaviyi kardiyak doz sınırlayıcı toksisite olmadan tamamlamıştır. Bir (%2) birey, klinik olarak izin verilen toksisiteyi tolere etmesine rağmen hasta tercihi nedeniyle HER2 hedefli tedaviyi bırakmıştır; bu hasta herhangi bir karşılaştırmalı analize dahil edilmemiştir. Toksisite gelişen 3 hastadan 1'i kardiyak ilişkili hastaneye yatış (akut pulmoner ödem) geçirirken, diğer 2'si ilerleyici olarak kötüleşen LV fonksiyonu nedeniyle trastuzumabı bıraktı; hiçbiri başka bir anti-HER2 tedavisi almadı. Buna karşılık, kardiyak doz sınırlayıcı toksisite görülmeyen hastaların 4'ünde (%8) NYHA sınıf II semptomları gelişti; 2'sinde (%4) NYHA sınıf III semptomları gelişti ve bunlar trastuzumabın geçici olarak kesilmesi veya eşzamanlı diüretiklerle NYHA sınıf I-II'ye geriledi; hiçbiri trastuzumabın kalıcı olarak kesilmesini gerektirmedi. Hiçbir hastada NYHA sınıf IV semptomları gelişmemiştir.

Son takipte, hastaların %14'ünde (7) ICOS kriterlerine göre kalıcı kardiyotoksisite görülmüştür. Anti-HER2 tedavisi sırasında kardiyak doz sınırlayıcı toksisite yaşayan hastalarda, yaşamayanlara kıyasla takip sonunda daha sık olarak kalıcı kardiyotoksisite gösterilmiştir (%67'ye karşı %11, P = 0,01). Üç hasta trastuzumab tedavileri sırasında ve sonrasında semptomatikti, bunlardan ikisi kardiyak doz sınırlayıcı toksisite yaşayan hastalardı. LV fonksiyonu iyileşenler ile kardiyotoksisitesi devam edenler arasında çoğu temel özellik açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır.

51 hastanın %78'i (40 hasta) son takipte LVEF değeri normal aralıkta (?%54) saptanmıştır. Bunlardan 21'i (%53) ilk kardiyotoksisiteden 6 ay sonra ve 32'si (%80) 15 ay sonra iyileşmiştir. Hastaların %78'inde (40 hasta) GLS?normal aralığa (?%17) veya başlangıç seviyesine (ortalama -%17,8 ± 2,8) gelmiştir. Bunların %45'i 3 ay içinde ve %88'i kardiyak hasarın başlamasından 9 ay sonra düzelmiştir. Kardiyak doz ilişkili toksisite yaşayan bireylerde trastuzumab kesildikten sonraki son takipte, GLS'de %20,7 ± 10'luk bir göreceli bozulma kalmıştır (mutlak GLS -%15,4 ± 2,2). Ortalama nihai LVEF %56,9 ± 1,2 olup toksisite olmayan hastalardaki LVEF ile benzerdir (P = 0,67).

Çalışmadan elde edilen başlıca bulgular trastuzumab ile ilişkili kardiyak hasarı olan ve permisif kardiyotoksisite geçiren hastalar, LV disfonksiyonu için ilk tedaviden 3 yıl sonra azalmış LVEF yaşayabilmektedir. Ayrıca permisif kardiyotoksisite stratejisi sırasında hastaların %6'sında doz sınırlayıcı kardiyak toksisite gelişmiştir. Trastuzumab sırasında doz sınırlayıcı toksisite gelişen hastalarda, trastuzumab kesilmesine rağmen kalıcı kardiyotoksisite görülme olasılığı daha yüksektir. Çalışmada, permisif kardiyotoksisiteyi başarıyla geçiren hastalarda semptomatik kalp yetmezliği, kardiyak ilişkili hastaneye yatış veya ölüm görülmemiştir. Bununla birlikte, ilk kardiyak hasardan 3 yıl sonra LVEF tam olarak düzelmemiştir: Hastaların %14'ünde (7) son takipte hala devam eden LV disfonksiyonu vardı. Hastaların çoğu (%92) trastuzumab öncesinde antrasiklin aldığından, gecikmiş LV iyileşmesinin antrasiklin veya trastuzumab toksisitesinden mi yoksa her ikisinden mi kaynaklandığını ayırt etmek zordur.

Hastaların çoğu permisif kardiyotoksisite sırasında LVEF'ye ek olarak GLS'de de bozulma göstermiştir, ancak GLS'nin ilk kardiyak hasardan sonra LVEF'den daha erken normalleştiği görülmüştür. GLS'nin trastuzumab ile ilişkili kardiyotoksisitenin daha hassas bir öngörücüsü olduğu düşünülmektedir, ancak ölçümü LVEF'den daha az objektiftir ve bu da LV fonksiyonunun izlenmesindeki klinik faydasının yorumlanmasını zorlaştırmaktadır. Çalışmadaki hızlı GLS iyileşmesi, izin verilen kardiyotoksisitenin kalıcı miyokardiyal fibrozise ve geri dönüşümsüz hasara yol açmadığını, ancak LVEF şeklinde tam miyokardiyal iyileşmenin daha gecikmeli olabileceğini gösterebilir.

Çalışmanın kısıtlılıkları arasında örneklem büyüklüğünün küçük olması retrospektif ve tek bir merkezden yapılmış olması ve çeşitli kılavuzlara göre kardiyotoksisite tanımının değişmesi olarak sayılabilir.

Trastuzumab ile ilişkili kardiyotoksisite gelişimi için tanınan risk faktörleri arasında yüksek kümülatif antrasiklin dozları ile tedavi, ileri yaş, altta yatan kalp hastalığı, tedavi öncesi düşük bazal LVEF, sol göğüs veya mediastene radyasyon ve yüksek vücut-kitle indeksi yer almaktadır. Kanada Trastuzumab Çalışma Grubu ve ESC Kardiyo-Onkoloji kılavuzu, trastuzumab ile tedaviye başlamadan önce önceden mevcut iskemik kalp hastalığı veya önemli kalp kapak hastalığı olan hastalar için özel bir değerlendirme yapılmasını önermiştir.

Sonuç olarak HER2-pozitif meme kanseri için permisif trastuzumab kardiyotoksisitesine maruz kalan hastaların %6'sı ciddi LV disfonksiyonu veya klinik KY nedeniyle planlanan trastuzumabı tamamlayamamıştır. Hastaların çoğunda trastuzumabın kesilmesi veya tamamlanmasından sonra LV fonksiyonlarını iyileşse de, %14'ünde 3 yıllık takipte hala kalıcı kardiyotoksisite vardır.