Antrasikline Tedavisine Bağlı Kardiyak Disfonksiyonun Önlenmesi için Egzersiz: BREXIT Çalışması

Exercise for the Prevention of Anthracycline-Induced Functional Disability and Cardiac Dysfunction: The BREXIT Study. (Foulkes et al, Circulation 2023)

Dr. Bilge Nazar Ateş

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Meme kanseri dünya çapında kadınlar arasında en yaygın kanser teşhisi ve kanserden ölümlerin önde gelen nedenidir. Meme kanserini atlatan kadınlar arasında kalp yetersizliği (KY) gibi kardiyovasküler hastalıklar önde gelen ölüm nedenlerindendir. Kardiyak fonksiyon ve kardiyorespiratuar testin (pik oksijen alım hacmi [VO2 pik]) bozulması, antrasiklin bazlı kemoterapi ve HER2 hedefli tedavilerle ilişkilendirilmiştir ancak çok az önleyici tedavi belirlenmiştir. Egzersiz tedavi sırasında VO2 pik değerindeki azalmayı hafifletmek için bir terapi olarak umut vaat etmektedir, ancak bununla ilgili sınırlı randomize veri vardır. Daha önceki çalışmalar antrasiklin tedavisi alan hastaların değerlendirilmesinde, LVEF ve GLS takibini önermektedir. Ancak, KY hastalarının %50'sinde LVEF'nin korunduğu ve sistolik fonksiyondaki değişikliklerin kalp yetmezliği semptomları ile ilişkili olmayabileceği göz önüne alındığında, sol ventriküler sistolik disfonksiyon taraması hassas olmayabilir. VO2 pik ölçümü KY riskini değerlendiren çalışmalarda doğru ve tekrarlanabilir bir şekilde ölçülebilmesi, hastaların semptomlarının ciddiyetiyle doğrudan ilişkili olması ve uzun vadeli sonuçların güçlü bir öngörücüsü olması nedeniyle daha sık tercih edilmektedir.

Çalışmanın amacı; antrasiklin tedavisi planlanan erken evre meme kanserli 104 hastada 12 aylık egzersizin fonksiyonel kapasiteye etkisini, kardiyorespiratuar kapasitenin önemli belirleyicisi olan VO2 pik değerini?iyileştirip iyileştiremeyeceğini ve kardiyak disfonksiyonu önleyip önleyemeyeceğini belirlemekti.

Çalışma 2017 yılında, Alfred Hastanesi’nde (Melbourne, Avustralya) erken evre meme kanseri nedeniyle antrasiklin tedavisi uygulanan kadınlarda egzersiz ile olağan bakımı karşılaştıran, prospektif 12 aylık randomize kontrollü çalışmadır. Çalışmaya 40 ila 75 yaş arasında, meme cerrahı veya onkolog tarafından Evre 1-3 meme kanseri tanısı konmuş?ve antrasiklin tedavisi planlanmış hastalar dahil edilmiştir. Yapısal kalp hastalığı olan, kardiyak MR için kontrendikasyonu olan, ciddi bilişsel disfonksiyonu olan, ingilizce bilmeyen ve Amerika Spor Hekimliği Koleji’ne (ACSM) göre egzersiz yapamayacak hastalar dışlanmıştır.

Egzersiz protokolü haftada 3 ila 4 kez gerçekleştirilen bireyselleştirilmiş ve aşamalı bir protokoldü. Her bir kemoterapi döngüsü boyunca semptomlardaki dalgalanmalar için ayarlamalar yapılmasını sağlamak ve aynı zamanda egzersiz hacminin yeterli düzeyde ilerlemesine izin vermek için doğrusal olmayan bir periyodizasyon modeli kullanılmıştır. 12 aylık egzersiz programı 3 aşamadan oluşmaktadır: 1. aşama, antrasiklin tedavisi?sırasında haftada 3 gün yürütülen 12 haftalık gözetimli egzersiz programı; 2. aşama tedaviden sonra haftada 4 gün yürütülen 14 haftalık yarı gözetimli egzersiz programı (2 gözetimli ve 2 gözetimsiz seans); ve son aşama haftalık mesajlar ve 6 yüz yüze inceleme randevusu yoluyla uzaktan destekle haftada 4 gün toplam 26 haftalık gözetimsiz idame egzersiz programı. Tüm seanslar bir mobil egzersiz uygulaması (uygulama; PhysiApp) ve bileğe takılan bir kalp hızı monitörü ile belgelenmiştir. Egzersiz grubuna atanan hastalara araya giren Covid 19 pandemisi de göz önünde bulundurularak evde antrenmanı kolaylaştırmak için sabit bir egzersiz bisikleti ve bir dizi ayarlanabilir dambıl veya direnç bandı sağlanmıştır. Gözetimli ev tabanlı egzersiz antremanları, PhysiApp aracılığıyla verilen egzersiz reçetesi ile çevrimiçi video konferansı ile veya telefonla uzaktan gerçekleştirilmiştir.

Zirve egzersiz ve rezerv (istirahatten zirveye değişim) kardiyak fonksiyon, egzersiz sırasında kardiyak fonksiyonun değerlendirilmesinde noninvaziv altın standardı temsil eden gerçek zamanlı egzersiz KMR ile ölçülmüştür. Kısaca, istirahatte ve sırt üstü bisiklet sürme sırasında elde edilmiş, zirve egzersiz iş yükü daha önceki değerlendirme çalışmasına göre dik kardiyopulmoner test?sırasında elde edilen zirve değerinin %60'ı olarak ayarlanmıştır. İstirahat kardiyak fonksiyonu ve kardiyotoksisite, kardiyotoksisiteyi karakterize etmek için ekokardiyografi ile değerlendirilmiştir. Üç boyutlu LVEF, iki boyutlu strain ve diyastolik fonksiyonun doppler ölçümleri standart önerilere göre elde edilmiş ve değerlendirilmiştir ve kardiyotoksisite mevcut kılavuzlara göre tanımlanmıştır. Kardiyotoksisitenin biyokimyasal belirteçleri için, başlangıçta ve 4. ayda tok olmayan kan örneğinden kardiyak troponin-I ve BNP (B-tipi natriüretik peptid) çalışılmıştır.

Kasım 2017 ve Mayıs 2021 tarihleri arasında 140 kadın çalışmaya yönlendirilmiş, bunlardan 104'ü uygun bulunmuş ve katılmayı kabul etmiştir. İki katılımcı randomizasyondan sonra antrasiklin tedavisini engelleyen önemli kardiyak disfonksiyon nedeniyle çalışma dışı bırakılmıştır. Tüm katılımcılar için tedavi 600 mg/m2 siklofosfamid ile kombine edilmiş 4 kür 60 mg/m2 doksorubisin olarak planlanmıştır. Olağan grupta bir katılımcı ve egzersiz grubunda 5 katılımcı (%2'ye karşı %10; P = 0,21) için dördüncü KT protokolünde?kardiyovasküler olmayan akut toksisiteler nedeni ile ilişkili doz azaltımları yapılmıştır. Bir katılımcıda çalışma süresince (4 ve 12 aylık değerlendirmeler arasında) doğrulanmış bir koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) vakası görülmüştür. Bu hasta egzersiz grubundaydı, herhangi bir kardiyovasküler komplikasyon yaşamadı ve 12 aylık değerlendirmesinden önce uzun COVID ile tutarlı herhangi bir yan etki bildirmedi.

Egzersizle ilgili ciddi yan etki görülmemiştir. Egzersizle ilişkili minör olaylar önceki kas-iskelet yaralanmalarının alevlenmesi (n=12) ve hafif postural hipotansiyon (n=5) olarak 17 hastada meydana gelmiştir.12 ay boyunca egzersiz uyumu %73 (%66-%81) oranındadır. Faz 1 (gözetimli), faz 2 (yarı gözetimli) ve faz 3'e (bağımsız) bağlılık sırasıyla %83 (%75-%91), %73 (%66-%82) ve %70 (%59-%79) olmuştur. Olağan tedavi grubu? ile karşılaştırıldığında, egzersiz grubunun 12 ayda kendi bildirdiği fiziksel aktivitede net bir artış göstermiştir (haftada 139 dakika [%95 GA, 29-248]; P = 0,013).

Randomize edilen 104 katılımcı arasında, olağan grup katılımcıları arasında daha fazla çalışma kaybı gözlenmiştir (P = 0,031). 4. ayda 93 kadın (Egzersiz grubu, n=49; Olağan grup n=44) ve 12. ayda 87 kadın (Egzersiz grubu, n=49; Olağan grup n=38) değerlendirilmiştir. Egzersiz 4 ayda fonksiyonel engelliliği azaltmış (OR, 0.32 [%95 GA, 0.11-0.94]; P=0.03) ancak 12 ayda azaltmamıştır (OR, 0.27 [%95 GA, 0.06-1.12]; P=0.07). Protokol başındaki analizde, egzersize bağlı kalan katılımcılar arasında 12. ayda fonksiyonel engellilik tamamen önlenmiştir (Egzersiz grubu%0'a karşı, Olağan grup %20; P = 0,005). 12. ayda Egzersiz grubu ile olağan grup karşılaştırıldığında, daha yüksek kalp debisi, atım hacmi ve sol ve sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu rezervi ile eş zamanlı olarak VO2 pik değerinde net 3,5 mL•kg-1•dak-1 iyileşme ile ilişkilendirilmiştir (P < 0,001). Egzersizin sol ventrikül fonksiyonunun istirahat ölçümleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Kemoterapi sonrası troponin, egzersiz grubunda olağan gruba göre daha az artmıştır (8 kata karşı 16 kat artış; P = 0,002). Her iki grupta da BNP'de değişiklik olmamıştır.

Kardiyovasküler komplikasyonların morbidite ve mortalite nedeni olarak kanser rekürrensi ile yarıştığı erken evre meme kanserli kadınlarda, egzersizin 12 ayda fonksiyonel kısıtlılığı?önleyeceğine dair birincil hipotez kanıtlanamamıştır. Ancak egzersizin 4. ayda fonksiyonel kısıtlılık olasılığı 3 kat daha azdı ve 12 ay boyunca egzersiz protokollerine bağlı kalan katılımcılar arasında tamamen önlendi. Fonksiyonel kapasiteyi bir süreklilik olarak ele alırsak, egzersiz VO2 pik değerini önemli ölçüde iyileştirmiştir. İlk kez, egzersizin KO, SV ve biventriküler ejeksiyon fraksiyonunda iyileşme ile kardiyak disfonksiyonu önlediğine dair doğrudan kanıt sunulmaktadır. Bu kardiyak rezerv ölçümleri VO2 pik'teki iyileşmelerle korelasyon gösterirken, dinlenme ölçümleri korelasyon göstermemiştir.

Çalışmanın ilk kısıtlılığı popülasyonun önceki çalışmaların çoğundan daha sağlıklı ve daha iyi kaynaklara sahip olmasıydı; ortalama vücut kitle indeksi 27 kg/m2, %75'i yüksek eğitimli ve yarısından fazlası başlangıçta haftada >150 dakika egzersiz yapıyordu ve egzersiz protokolüne bağlılık önceki egzersiz çalışmalarının çoğundan daha fazlaydı. Diğer bir kısıtlılık ise olağan tedavi grubundaki daha fazla yıpranma nedeniyle oluşan potansiyel yanlılıktır. Bu, körlemesine çalışmanın mümkün olmadığı yoğun ve uzun süreli egzersiz çalışmalarının doğasında olan bir sınırlamadır ve benzer kapsamdaki diğer yüksek etkili egzersiz çalışmalarında da görülmüştür.

Sonuç olarak çalışma, erken evre meme kanseri tedavi süresinde?egzersizin fiziksel kısıtlılık, VO2 pik değeri ve kardiyak fonksiyon üzerindeki etkilerini kapsamlı bir şekilde inceleyen ilk randomize kontrollü çalışmadır. Görüntüleme ve biyokimyasal ölçümlerde egzersizden elde edilen faydanın büyüklüğü ve tutarlılığı, kardiyotoksik kemoterapi uygulanan tüm meme kanseri hastalarına egzersiz önerilmesi için bugüne kadarki en güçlü kanıtı sağlamaktadır.