Kardiyotoksik Kanser Tedavileri Alan Kanser Hastalarında Serum Biyobelirteçlerinin Rolü: Kalp Yetmezliği Derneği Kardiyo-Onkoloji Çalışma Grubu ve Avrupa Kardiyoloji Derneği Kardiyo-Onkoloji Konseyi'nden Bir Görüş Bildirisi

Role of Serum Biomarkers in Cancer Patients Receiving Cardiotoxic Cancer Therapies: A Position Statement from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology

Pudil R, Mueller C, Celutkiene J, et al. Role of serum biomarkers in cancer patients receiving cardiotoxic cancer therapies: a position statement from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020 Nov;22(11):1966-1983.

Dr. Sude Cesaretli
Ankara Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı

Dinamik KV patofizyolojiyi yansıtan serum biyobelirteçleri kardiyotoksisite risk değerlendirmesi ve tanısında kullanılır. Kardiyak troponin ve natriüretik peptitlerdeki artışlar, kanser hastalarında kardiyoprotektif tedavilerin başlanmasına rehberlik etmek, tedavi yanıtını izlemek ve prognoz için kullanılabilir. Bu bildirinin amacı; kanser hastalarında kardiyovasküler hastalıklar ile majör olumsuz kardiyovasküler olayları tespit etmek ve bunları önlemek için uygulanan tedavilerde kardiyak biyobelirteçlerin rolünü anlamaya yardımcı olmaktır.

Miyokardiyal disfonksiyon ve kalp yetmezliğinde biyobelirteçler

Natriüretik peptidler: B-tipi natriüretik peptid (BNP) ve N-terminal pro B-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) ESC ve ACC kılavuzlarında Sınıf IA önerisi olan tek biyobelirteçlerdir. NP'ler, kalp yetmezliğini (KY) diğer dispne nedenlerinden ayırt etmede yüksek tanısal doğruluğa sahiptir; NP ne kadar yüksekse, dispnenin kardiyak kökenli olma olasılığı o kadar yüksektir. NP konsantrasyonları, KY nedeniyle hastaneye yatış, miyokard enfarktüsü, kapak hastalığı, atriyal fibrilasyon ve pulmoner emboli için yüksek prognostik doğruluğa sahiptir. Örneğin, trastuzumab tedavisi sırasında geçici ve geri döndürülebilir miyokardiyal fonksiyon bozukluğunu takip için NP’ler kullanılabilir. 

Kardiyak Troponin: Kardiyak troponin T (cTnT) ve kardiyak troponin I (cTnI) kalbe spesifik ancak hastalığa spesifik olmayan yapısal proteinlerdir. Hs-cTn konsantrasyonlarındaki kısa vadeli değişiklikler, akut hastalığı (cTn'de hızlı artış ve/veya düşüş ile akut kardiyomiyosit hasarı) kronik kardiyomiyosit hasarından (hs-cTn konsantrasyonunda kalıcı hafif artış) ayırt edebilir. Kanser hastalarında troponin salınımının ana nedenleri: Akut koroner sendromlar, akut pulmoner emboli, antrasiklin kemoterapisi, immün kontrol noktası inhibitörü aracılı miyokardit, atriyal ve ventriküler taşikardiler, akut perikardit, Takotsubo sendromu, arz-talep uyumsuzluğu (anemi, hipotansiyon, hipertansif krizler, sepsis, kafa içi basınçta akut yükselmeler), doğrudan miyokardiyal infiltrasyondur (birincil veya metastatik kanser).

Spesifik kanser tedavilerinde kardiyak biyobelirteçlerin rolü

Antrasiklinler (AC): AC toksisitesinin prototipik belirteçleri cTn ve NP'lerdir. cTn'nin erken miyokard hasarını, NP'lerin ise geç başlangıçlı kardiyotoksisiteyi ve kalp yetersizliğini daha iyi saptadığı görülmektedir. Bununla birlikte, kronik doksorubisin maruziyeti, kana tespit edilebilir bir cTn salınımına neden olur. Akut AC toksisitesi yaygın değildir (%1'den az) ve ilk doz veya tedavinin ilk siklusunu takiben ortaya çıkabilir. Elektrokardiyografik değişiklikler veya aritmiler genellikle asemptomatiktir. Daha az sıklıkla perikardit veya miyokardit görülebilir. Bir çalışmada yüksek doz AC ile tedavi edilen 204 hastada her siklustan önce ve sonra cTnI ölçümü yapılmıştır. Artmış cTnI olan 65 hastada, LVEF’da daha belirgin ve sürekli bir düşüş izlenmiştir. Başka bir çalışmada cTnI, meme kanserli 211 kadında her siklustan önce, hemen sonra ve 12, 24, 36 ve 72. saatlerde ölçülmüştür. cTnIda artış ve LVEF'da progresif düşüş izlenmesi aralarındaki ilişkiyi doğrulamıştır. Geç başlangıçlı AC toksisitesinin gelişimi, toplam kümülatif AC dozuna ve hastayla ilgili çeşitli faktörlere bağlıdır ve geri dönüşümsüz olma olasılığı daha yüksektir.

Trastuzumab ve HER2 hedefli tedaviler: Erken evre HER2+ meme kanserli hastalarda tedavinin 3. ayında saptanabilen hs-cTnI, bu popülasyona özgü en eski çalışmalardan birinde sol ventrikül disfonksiyonu gelişimini öngörmüş ve cTnI'nin rolünü doğrulamıştır.

Anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü tedavisi (AntiVEGF): Bu ilaçlar özellikle hipertansiyon ve sol ventrikül disfonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu tedaviyi alan hastalarda kardiyotoksisitenin tahmini için kardiyak biyobelirteçlerin (cTn ve NP'ler) önemini değerlendiren veriler sınırlıdır. Tedavi sırasında kardiyotoksisite gelişen hastalarda cTn'nin yükseldiği çalışma azdır. Bu nedenle, anti-VEGF tedavisi ile tedavi edilen kanser hastalarında rutin troponin ölçümünü destekleyen hiçbir güncel veri yoktur.

Proteazom inhibitörleri (PI): Hem reversibl hem de irreversibl proteazom inhibitörleri (örn. bortezomib, ixazomib ve karfilzomib), KV toksisite ve sol ventrikül disfonksiyonu riski ile ilişkilendirilmiştir. Proteazom inhibitörleri alan miyelom hastalarında MACE (major adverse cardiac events)’in çoğunluğu tedavinin ilk 3 ayı içinde ortaya çıkar (üçte biri birinci ayda). Özellikle NP'lerin yükselmesi yaygındır (ağırlıklı olarak karfilzomib ile) ve daha yüksek MACE riski gösterirken, daha az sıklıkta diğer kardiyak biyobelirteçlerde (cTn gibi) de yükselmeler meydana gelebilir.

İmmun kontrol noktası inhibitörleri (ICI): Miyokardit, vaskülit, perikardit, ileti bozukluğu, inflamatuar olmayan sol ventrikül disfonksiyonu ve kalp yetmezliğine yol açabilir. Troponinde yükselme (%94) ve anormal bir EKG (%89) görülebilir. BNP/NT-proBNP hastaların %70-100'ünde yükselmiştir. Ek olarak, önemli sayıda ICI ile ilişkili miyokardit vakasında eşlik eden miyozit göz önüne alındığında, şüpheli hastalarda kreatin kinaz kontrolü de dahil olmak üzere miyozit değerlendirmesi yapılmalıdır. 

Kimerik antijen reseptörü T hücre tedavisi (CAR-T): CAR-T tedavisi, lösemi ve lenfoma dahil refrakter hematolojik maligniteler veya nüks tedavilerinin yeni türlerindendir. Hipotansiyon, azalmış sol ventrikül sistolik fonksiyonu, QTc aralığının uzaması ve aritmi yan etkilerden birkaçıdır. Alvi ve ark. CAR-T ile tedavi edilen hastaların yarısında troponin düzeylerinin arttığını göstermiştir. Risk altındaki hastaları belirlemek için bu tedavi sırasında troponin takibi önerilir.
Radyoterapi: Sol taraflı meme veya akciğer radyoterapisi kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi artırır. Radyoterapi, oksidatif stres, apoptoz ve miyokardiyal fibrozise neden olarak kardiyomiyositlere doğrudan toksik etki eder. cTnT ve cTnI, kardiyak ışınlama sırasında ve sonrasında artar. Bu artışlar, kemoterapi almamış kanser hastaları dahil olmak üzere uygulanan radyasyon dozları ile pozitif olarak ilişkili bulunmuştur. NP'lerin incelendiği çalışmalar, tedaviden yıllar sonra geç NP artışının radyoterapi almış olan sol ventrikül disfonksiyonunu tanımlayabildiğini göstermektedir. 

Sonuç olarak; cTn ve NP'leri içeren kardiyak biyobelirteçler, hem kardiyak risk değerlendirmesi hem de farklı kardiyotoksik kanser tedavi modalitelerinde LVEF'de olan değişiklikleri ve kalp yetmezliği gelişimini tahmin edebilmektedir. Bu sayede erken kardiyak hasar tayini için en umut verici klinik belirteçler haline gelmişlerdir. Ancak test seçimi, klinik olarak anlamlı değişiklikler için belirlenen cut-off değerleri, numune alma zamanlaması ve her bir kardiyotoksik kanser tedavisi için hangi biyobelirtecin en uygun olduğuna dair standartlar oluşturmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.