Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC), Avrupa Hematoloji Derneği (EHA), Avrupa Terapötik Radyoloji ve Onkoloji Derneği (ESTRO) ve Uluslararası Kardiyo-Onkoloji Derneği (IC-OS) iş birliği ile hazırlanmış 2022 Kardiyo-Onkoloji Kılavuzu – Kanser Hastalarında Kardiyotoksisite Takibinde Görüntüleme ve Biyobelirteçler

Dr. Emre Özmen
Siirt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü

Kardiyoonkoloji; kanser hastalarında, kanserin kendi süreci ile ve kanser tedavisi ilişkili ortaya çıkan kardiyovasküler manifestasyonları ve toksisiteyi ele almaktadır. Kanser tedavisindeki gelişmelere bağlı olarak yeni çıkan tedavilerin kardiyotoksik etkilerinin olabilmesi ve sağkalımı artan kanser hastalarının kardiyovasküler nedenlerle daha çok prezente olması nedeni ile Kardiyoonkoloji disiplinine olan ilgi giderek artmaktadır. Bu bölümde, geçen yıl Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) tarafından yayınlanan kılavuzun; kardiyotoksisite tanı ve takibinde kullanılması önerilen biyobelirteçler ve görüntüleme yöntemleri ile ilgili olan kısmı özetlenmiştir.

Elektrokardiyografi:Tüm kardiyovasküler hastalıklarda olduğu gibi kanser hastalarında da bazal 12 derivasyonlu elektrokardiyografi (EKG) altta yatan kardiyovasküler hastalıklar açısından önemli ipuçları verebilir. Özellikle QT uzaması yapan ilaç tedavisi alması planlanan tüm kanser hastalarında tedavi öncesinde EKG önerilir. Bazal EKG’de görülen iskemi bulguları, aritmiler vb. anormal bulgu varlığında hastanın kliniğiyle birlikte değerlendirme yapılması önerilmektedir. EKG’de düzeltilmiş QT (QTc) hesaplanması için farklı formüller olmakla birlikte klinik pratikte Bazett formülü sıklıkla kullanılan formüldür. Ancak kanser hastalarında QTc takibi için özellikle Fridericia formülünün tercih edilmesi önerilmektedir.  QTc süresinin erkeklerde >450 ms; kadınlarda >460 ms olması uzamış QTc olarak kabul edilmektedir. Bu durumda altta yatan nedenlerin tespit edilerek; düzeltilebilir nedenlerin tedavisi önerilmektedir. Kemoterapi sırasında QTc’nin <480 ms olması halinde tedaviye devam edilmesi önerilirken; 480-500 ms arasında olması halinde kemoterapiye dikkatli bir şekilde devam edilmesi, proaritmik durumların varlığının tespit edilmesi ve tedavisi önerilmektedir. QTc >500 ms olması halinde kemoterapinin durdurularak tedavi dozlarının gözden geçirilmesi ya da başka bir sınıf ilaç grubu ile tedavinin devamı düşünülmelidir. Bazal EKG’de sol atriyal dilatasyon bulgularının olması ibrutinib kemoterapisi sırasında atriyal fibrilasyon gelişmesi açısından öngördürücüdür. Bunlara ek olarak otolog hematopoetik kök hücre transplantasyonu öncesi EKG’de atriyoventriküler ileti bozukluğu olması ve erken atriyal vuruların görülmesi de atriyal aritmi gelişimi ile ilişkilidir.

Biyobelirteçler: Biyobelirteçlerin, kanser tedavisi ilişkili kardiyovasküler toksisite açısından risk sınıflamasında kullanımı ile ilgili kanıtlar kısıtlıdır. Bu nedenle öneriler genellikle uzman görüşüne dayalı olmakla birlikte B-tip natriüretik peptid (BNP), N-terminal proBNP ve kardiyak troponinlerin (kTn); antrasiklin, HER2 reseptör hedefli tedaviler, VEGF inhibitörleri, proteazom inhibitörleri, immün kontrol noktası inhibitörleri, kimerik antijen reseptör T hücre ve tümör infiltre edici lenfosit tedavileri gibi kanser tedavilerinin öncesinde kardiyovasküler risk değerlendirilmesi için kullanılabileceği belirtilmiştir. Bu değerlendirmenin yapılabilmesi için hastalardan tedavi öncesinde bazal natriüretik peptid ve/veya kTn değerinin ölçülmesi önerilmektedir. Tedavi sırasında bu biyobelirteçlerin seviyesinde değişme olması durumunda subklinik kardiyak hasar tespiti yapılabilmektedir. Biyobelirteç olarak kardiyak troponinlerden hem T hem de I izoformu kullanılabilir. Ancak yapılan klinik gözlemler sonucunda kardiyak troponin T’nin özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri ile ilişkili miyokardit tanısında yanlış pozitiflik gösterebileceği belirtilmiştir. Yapılan bir çalışmada meme kanseri nedeniyle trastuzumab alan hastalarda bazal kTn-I değerinin yüksek olması ile tedavi sırasında kardiyak disfonksiyon gelişmesi arasında anlamlı ilişki gözlenmiştir. Ancak bu hastalarda trastuzumab tedavisi öncesinde antrasiklin kullanılmış olması nedeniyle artmış kTn-I seviyelerinin buna bağlı olabileceği belirtilmiştir.  Benzer şekilde multipl myeloma hastalarında tedavi öncesinde yüksek natriüretik peptid seviyeleri, takipte kardiyovasküler olay gelişimi ile ilişkili bulunmuştur. Bu hastalarda karfilzomib tedavisi öncesinde BNP düzeyi >100 pg/mL; NT-proBNP düzeyi >125 pg/mL saptanan hastalarda kardiyovasküler olay riskinin 10,8 kat yüksek olduğu belirtilmiştir. Bu nedenle proteazom inhibitörleri ile tedavi öncesinde HFA-ICOS risk sınıfı yüksek ve çok yüksek olan tüm hastalarda natriüretik peptid düzeyi ölçülmesi önerilmektedir. HFA-ICOS riski düşük ve orta olan hastalarda da proteazom inhibitörleri ile tedavi öncesinde natriüretik peptid bakılması düşünülmelidir.
Bazal biyobelirteç yüksekliği ile tüm nedenli mortalite arasındaki ilişkiyi araştıran bir çalışmada; çeşitli kanser tanılı hastalarda bazal biyobelirteç yüksekliğinin tüm nedenli mortalite ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Ancak CARDIOTOX çalışmasında onkolojik tedavi öncesinde bakılan biyobelirteçlerde gözlenen yüksekliğin ciddi kanser tedavi ilişkili kardiyak disfonksiyon ile ilişkili olmadığı belirtilmiştir. Bunun dışında kanser tedavisi ilişkili kardiyovasküler toksisite risk değerlendirmesi için bazı aday biyobelirteçler (myeloperoksidaz, galektin-3, C-reaktif protein vb.) mevcuttur. Ancak mevcut kanıtlara bakıldığında natriüretik peptid ya da kardiyak troponinler dışında biyobelirteç kullanımı şu an için önerilmemektedir. Kanser tedavisi sırasında natriüretik peptid ve kardiyak troponinlerin kardiyak disfonksiyon tanısı ve taraması için kullanılması düşünülebilir. Bu iki biyobelirtecin salınımları farklı şekillerde olduğu için biyobelirteç yüksekliğinin hastanın kliniği ile birlikte değerlendirilmesi önem taşımaktadır.

Kardiyovasküler Görüntüleme: Kardiyovasküler görüntülemenin subklinik kardiyovasküler hastalık tanısının konulmasında, altta yatan kardiyak hastalıkların derecesinin belirlenmesinde, kanser tedavisi öncesi, sırası ve sonrasında izlenen değişikliklerin değerlendirilmesinde önemli bir yeri vardır. Bu amaçla transtorasik ekokardiyografi (TTE) ilk tercih edilen tetkik olarak öne çıkmaktadır. TTE ile sol ve sağ ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesi, kalp boşluklarının boyutları, sol ventrikül hipertrofisi varlığı, bölgesel ya da global duvar hareket kusurlarının varlığı, kapak hastalıkları, pulmoner arter basıncı değerlendirmesi yapılabilir. Bazal TTE ile değerlendirilmesi gereken parametreler Tablo 1’de verilmiştir.

Kanser tedavisi ilişkili kardiyak disfonksiyon tanımı için sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (EF) ve/veya sol ventrikül GLS’de azalma olması gerekmektedir. Bu değerlendirmelerin yapılmasında mümkünse 3-boyutlu TTE önerilmektedir. Eğer 3-boyutlu TTE yapılma imkanı yok ise özellikle sol ventrikül EF değerlendirmesi için modifiye Simpson biplane metodu önerilmektedir. TTE ile görüntü kalitesi iyi olmayan hastalarda kontrast ajan kullanımı düşünülmelidir, ya da bu hastalarda kardiyak manyetik rezonans görüntüleme (KMR) ile kardiyak fonksiyonlar değerlendirilebilir. KMR imkanı olmayan durumlarda MUGA görüntüleme yapılması düşünülebilir. Ancak MUGA görüntülemede sol ventrikül EF dışında diğer parametreler hakkında yorum yapılamayacağı göz önünde bulundurulmalıdır.
Kardiyotoksik kanser tedavisi öncesi, risk sınıflaması ve tedavi sırasındaki değişimleri gözlemleyebilmek için bazal sol ventrikül EF ve GLS ölçümü yapılması önerilmektedir. Kemoterapi sırasında hastaların volüm yüklerinde belirgin değişiklikler olabileceği ve bu durumun EF, GLS parametrelerini etkileyebileceği akılda tutulmalıdır. Kardiyotoksik tedavi öncesinde yapılan TTE’de sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun sınırda (%50-54) ya da düşük (<%50) olması tedavi sırasında (özellikle antrasiklin ve trastuzumab tedavisi) kardiyak disfonksiyon açısından risk faktörüdür. Ek olarak sol ventrikül diyastol sonu volüm indeksinde artış olması da korunmuş EF’li hastalarda antrasiklin kemoterapisi sırasında semptomatik kalp yetersizliği ya da kardiyak ölüm gelişmesi için öngördürücü bir parametredir.
Kanser tedavisi sırasında yapılan TTE’de EF değerinin normal olması kanser tedavisi ilişkili kardiyak disfonksiyonu dışlamaz. Klinik şüphesi olan ya da asemptomatik olan hastalarda GLS kullanımı subklinik kardiyak disfonksiyonu gösterebilir. Strain ölçümleri yapılırken; cihazlar arasında farklılık olabileceğinden seri ölçümlerin aynı cihaz ile yapılması önerilmektedir. GLS’de %15 ve üzeri olan değişimler subklinik kardiyak disfonksiyonu göstermektedir. EF ve GLS’ye ek olarak hastalarda diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi özellikle antrasiklin ve trastuzumab tedavisi öncesinde düşünülebilir. 
Miyokard iskemisi açısından semptomatik olan hastalarda, özellikle vasküler toksisiteye neden olabilen tedavilerin (floropirimidinler, VEGF inhibitörleri, tirozin kinaz inhibitörleri) verilmesi öncesinde fonksiyonel görüntüleme tetkikleri ile (miyokard perfüzyon sintigrafisi, stres ekokardiyografi, perfüzyon KMRG gibi) değerlendirme yapılması gerekmektedir. Koroner arter hastalığı açısından test öncesi olasılığı düşük-orta olan kişilerde koroner BT anjiyografi diğer bir seçenek olabilir.