İskemik kalp hastalığı, sessiz iskemiden, ani ölüme kadar değişen geniş bir klinik spektrum içinde karşımıza çıkmaktadır. Bu klinik spektrum içinde, efor ile gelen angina pektoris, kararsız (unstable) angina pektoris, transmüral veya Q-dalgasız AMİ, ritm ve ileti bozuklukları gibi diğer klinik tablolar da yer alır. Kararsız AP bu spektrumun tam ortasında yer alarak, stabil AP'den daha fazla, fakat AMİ'den daha az bir risk taşımaktadır. Klinik seyir özellikleri bakımından evvelce "infarktüs öncesi (preinfarction) angina", "akut koroner yetersizliği", "gittikçe şiddetlenen (crescendo) angina", "intermediate coronary syndrome" olarak tarif edilen tabloların tümü kararsız AP içinde yer alır. Yıllarca, Q'suz Mİ'nin prognoz olarak kararsız AP'e eşdeğer olduğu kabul edilmekle birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalar bu tablonun daha çok transmüral Mİ'ye benzediğini göstermiştir (92,93). Kararsız AP, koroner arter hastalarının hastaneye yatmasını gerektiren en önde gelen nedendir. Ortaya çıkan klinik ve semptomlar, AMİ öncesi semptomlar ile aynı olması ve AMİ'ye ilerleme olasılığının yüksek olması sebebiyle semptomların değerlendirilmesi ve tedavisinde hekime büyük sorumluluk düşmektedir.

Kararsız AP heterojen bir hastalıktır: semptomlar efor anginasında oluşan değişikliklerden AMİ semptomlarına kadar, hastalık sebebi koroner spazmdan trombüs oluşumuna kadar ve koroner arter hastalığı derecesi minimal lezyonlardan 3 damar hastalığına kadar değişebilir. Bu duruma bağlı olarak da hastaların prognozu çok değişkendir.

Hastalığın geniş klinik spektrumuna paralel olarak bu konuda net bir tablo vermek mümkün değildir. AMİ'nin tipik EKG ve enzimatik değişikliklerinin olmamasına ek olarak aşağıdaki özelliklerden herhangi biri:

1. Gittikçe artan ve eskilerden farklı, şiddetli AP
2. Yeni başlayan ( genellikle ilk bir aylık) AP
3. Çok hafif eforlarla veya istirahatte bile AP olması tabloya eklendiğinde klinik tablo kararsız AP tanımlaması içine girer (94).

NHLBI, 1994 yılında yayınladığı kılavuzda kararsız AP'i 3 şekilde tarif etmiştir:

1. İstirahatte iken gelen ve 20 dakikayı geçen AP.
2. Yeni başlamış olan (2 aydan daha kısa geçmişi olan) ve şiddet olarak Kanada Kalp Damar Hastalıkları Derneği (CCS) derecelendirmesine göre en az III.derecede olan AP.
3. Son 2 ay içinde karakter değiştirerek şiddetlenme gösteren ve CCS sınıflandırmasına göre en az III. derecede şiddete ulaşan AP.

Bu klinik tablolara ek olarak variant angina, Q'süz Mİ ve AMİ sonrası (24 saatten sonra) AP tabloları da kararsız AP spektrumu içine alınmıştır (95).

Bazı hastalarda iskemik ataklar ateş, taşikardi, anemi, tireotoksikoz, hipertansiyon, aritmi gibi miyokard oksijen ihtiyacını arttıran provoke edici bir sebebe bağlı olabilir (sekonder kararsız AP).

Kararsız AP'in kliniği, patofizyolojik mekanizması ve risklerini dikkate alarak değişik derecelendirmeler yapılmıştır. Braunwald'ın sınıflandırması en yaygın olarak kullanılmaktadır (94). Buna göre, tablonun klinik patofizyolojisi (A, B, C), şiddeti (I, II, III) ve almakta olduğu tedavi yoğunluğu (1,2,3) dikkate alınır.

A= miyokard iskemisini arttıran sekonder faktörlerin (ateş, anemi...) varlığını,

B= dış faktör olmaksızın, primer kararsız AP'i,

C= MI sonrası ilk 2 hafta içinde olan kararsız AP'i ifade eder.

I= 2 aydan kısa süreli, CCSC-III derecede fakat istirahatte olmayan AP'i,

II= İstirahatte gelmekle birlikte, son 48 saat içinde olmayan (subakut) AP'i,

III= Son 48 saat içinde de görülen istirahat ağrısını (akut AP) ifade eder

1= Hastanın tedavi görmemekte olduğunu,

2= Kronik stabil AP nedeni ile standart dozda optimal tedavi yapılmakta olduğunu,

3= İV nitrogliserin dahil, maksimum tolere edilen dozda tedaviyi ifade eder.

Buna göre, Tablo 14'te görüldüğü gibi kararsız AP'de 1-9 arasında değişen ve risk artışına parelel bir derecelendirme mümkündür.

Tablo 14. Kararsız Angina Risk Tayini, Tedavi Prensibi (kaynak 95'ten alınmıştır)

Kararsız AP'li hastaların çoğunluğunda koroner arter darlığı vardır. İskemi derecesini arttıran temel patofizyolojik mekanizma plak çatlaması ile birlikte trombüs oluşumu, lumen daralması ve vazokonstriksiyondur.

- fibroz membranın inceliğine,

- plağın yumuşaklığına,

- plak içi lipid materyelin kolesterol esterlerinden zengin olmasına,

- fibroz membran üzerinde ülserlerin olmasına

- ekstrasellüler matriks ve düz kas hücresi yoğunluğu gibi faktörlere bağlıdır.

Vazokonstriksiyon: Akut koroner sendromlarda temel patoloji plak rüptürü ve trombüs oluşumu olmakla birlikte, vazospazmın da önemli etkisi olduğu düşünülmektedir (98,99). Vazokonstriksiyon ya lezyon bölgesindeki endotel fonksiyonların bozulmasından, ya da arter duvarının hasar görmesi sonucu ortaya çıkan bir cevap olabilir. Lezyon bölgesinde açığa çıkan serotonin, tromboksan A2 ve trombin vasküler düz kaslara direk etki ile vazokonstriksiyon yapar.

Stabil AP ve sessiz iskemide temel mekanizma lumeni ciddi derecede daraltan fakat stabil olan bir plak mevcudiyetidir. Halbuki akut koroner sendromlarda (kararsız AP, Q'lu ve Q'suz Mİ) plak stabil olmayıp, yukarıda belirtilen mekanizmalar ile akut olarak gelişen iskemi söz konusudur. Yani plakta hastalık olayı sürmektedir. Kararsız AP'de, nisbeten küçük bir erozyon veya hafif derecede plak yırtılması vardır ve lumenin trombotik olarak tıkanma epizodları istirahat anginasına yol açar. Q'suz Mİ'de ise, daha yaygın plak rüptürü ve 1 saate kadar varan oklüzyon söz konusudur. Bu dönemi geçen sürelerde yapılan anjiyogramlarda genellikle damarın açıldığı ve distal kollateral akımın olduğu görülür. Kollateral varlığı, vazokonstriksiyonun gerilemesi-düzelmesi ve spontan tromboliz transmüral Mİ oluşumunu engelleyen mekanizmalardır. Transmüral Mİ'de ise daha geniş bir plak rüptürü ve daha uzun süre kalıcı bir trombüs söz konusudur. Bu 1 saatten fazla süren tıkanmaya ve transmüral nekroza yol açar.

Düşük riskli hastalar; yeni gelişen efor anginası, egzersiz ile hafif derecede artan ve nitrogliserinle çabuk düzelen AP'li hastaların, yakın takip ile tedavileri hastaneye yatırılmadan düzenlenebilir. Uzun süren ağrısı olan hastalarda AMİ ayırımı hastanede tutularak yapılmalıdır. Kararsız AP'de tedavi kılavuzu Tablo 15 ve Şekil 6'da verilmiştir (100).

Tablo 15. Kararsız Angina Risk Tayini, Tedavi Prensibi (kaynak 95'ten alınmıştır)

Şekil 6. Kararsız AP'de tedavi şeması IABP: intraaortik balon pompası

Ticlopidin ve clopidogrel aspirinden farklı mekanizma ile trombosit agregasyonuna engel olurlar. Ticlopidin etkisi 3 günden sonra aşikar hale gelir. Aspirinsiz, ilk 6 aylık dönemde ölümcül ve ölümcül olmayan Mİ riskini %46 azaltır. Ticlopidin, aspirin alamayan hastaların sekonder prevansiyonunda alternatif olabilir. Yan etkilerine dikkat etmek gerekir. Daha uzun süreli kullanımının yararına ait yeterli bilgi yoktur. Clopidogrel ile akut dönem etkisine ait yeterli bilgi yoktur.

Antitrombosit olarak Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri tedaviye önemli yenilik getirmiştir. Abciximab (c7E3), eptifibratide, lamifiban ve tirofiban sentetik olarak elde edilen Glikoproten IIb/IIIa reseptör blokerleridir. PRISM-PLUS çalışmasında, kararsız angina ve Q'suz Mİ'lü hastalarda, tirofiban, aspirin ve İV heparin kombinasyonunun, sadece heparin ve aspirin kombinasyonuna göre ilk 48 sattte ölüm ve Mİ riskini %2.6'dan %0.9 a azalttığı (%66 risk azalması), 30 gün içinde %11.9'dan %8.7'ye indirdiği (%30 risk azalması) gösterilmiştir (102). Eptifibrate (Integrilin) kullanılan PURSUIT çalışmasında da heparin ile birlikte kullanıldığında 30 günlük Mİ ve ölüm oranında daha az oranda da olsa azalma sağlandığı görülmüştür (%15.7'den %14.2'ye, %9'luk azalma) (103,104). Ülkemizde şimdilik glikoprotein IIb/IIIa reseptör blokeri piyasada yoktur.

Heparinin akut koroner sendromlardaki yararı birçok çalışma ile ve meta-analizlerle gösterilmiştir (105,106). Bolus dozu takiben (10.000 Ü), aPTT kontrolü ile infüzyon tedavisi yapılır (1000 Ü/saat) ve aPTT normalin 2 katı kadar olmalıdır (65-70 saniye). Düşük molekül ağırlıklı heparinler daha güvenilir biyoyararlılık ve daha güvenilir antikoagülasyona imkan verirler. Keza bunlar daha az trombosit aktivasyonu yapar ve daha kolay olarak günde 1-2 kez cilt altından verilebilirler. FRISC, FRIC ve ESSENCE çalışmaları ile, düşük molekül ağırlıklı heparinin, en azından standart heparin kadar etkili olduğu gösterilmiştir (106).

Direkt trombin inhibitörü olarak hirudinin etkisi araştırılmaktadır. Antikoagülanlar, erken dönemde etkili olmakla birlikte, etki uzun süreli tedavide kısmen azalır. Bugün için kararsız AP'in tıbbi tedavisinde, maksimum yararı sağlamak için gerektiğinde belirtilen tüm ilaçları birlikte kullanmak gerekir.

Kararsız AP'de PTKA'nın teknik başarısı, stabil AP'deki gibidir; fakat işleme ait komplikasyonlar daha yüksektir. Hastane içindeki dönemde KABC gereksinimi, Mİ ve ölüm, kararsız AP'li hastalarda, stabil AP'li hastalardan daha fazladır. Balon teknolojisinde gelişmeler ile komplikasyon oranları gittikçe azalmaktadır ve erken dönemlerde görülen %9.3'lük komplikasyon oranı %1.6'ya inmiştir (109). Yeni antitrombosit ilaçlar ve yeni cihazlar (koroner stent) ile tedavi başarısının daha yüksek, komplikasyonların daha düşük olduğunu gösteren gözlemler mevcuttur. Ayrıca, akut koroner sendromlarda işlem başarısını düşüren, komplikasyonları arttırmada en önemli rolü oynayan trombüs mevcudiyetinin, gerçekte çok da önemli olmadığı ve bu tür hastalarda yeni antitrombosit ilaçların kullanmasının yararının doğrudan trombüs mevcudiyetine bağlı olmadığı gösterilmiştir (110).

Randomize olmayan iki temel çalışma ile tıbbi ve cerrahi tedavinin aynı derecede etkili olduğu gösterilmiştir (111,112). Veterans Administration çalışmasında (112) hasta altgrupları dikkate alınırsa, 3 damar hastalığı saptanan hastalarda 5 yıllık sağkalımın cerrahi tedavi yapılanlarda daha iyi olduğu (%89 a %75 p=0.02 ve mortalitenin ejeksiyon fraksiyonu %30-49 arasında olan hastalarda cerrahi tedavi ile daha azaldığı (%27'den %14'e indiği) gösterilmiştir.

Erken balon anjiyoplasti ve tıbbi tedavinin randomize biçimde karşılaştırıldığı TIMI IIIB çalışmasında 6 aylık ve bir yıllık takiplerde ölüm ve Mİ oranının farklı olmadığı görülmüştür (115). Sadece tekrar hastaneye yatırma ve hastanede kalış süresi bakımından invazif tedavi uygulananların daha iyi durumda olduğu ve tıbbi tedavi uygulanan hastaların önemli bir kısmına (%64) daha sonra koroner anjiyografi yapılması gereği doğmuştur. VANQWISH çalışmasında (114) Q-dalgasız Mİ'li hastalarda tıbbi ve girişimci tedavi karşılaştırılmış, tıbbi tedavi ile daha iyi sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmada ölüm ve Mİ insidensinin tıbbi ve invazif grupta hastane döneminde sırası ile %3.3 ve %7.8, bir yıl içinde %18.5 ve %24 olarak (p<0.03) saptanmıştır. Ayrıca istatistik olarak anlamlı olmamakla birlikte 1.5 yıl içinde revaskülarizasyon tıbbi grupta %33, invazif grupta %44 olarak bulunmuştur. Rutin olarak erken girişimci tedavinin, klinik sonucu iyileştirmediği, hatta genelde ilk yıl süresince hatırı sayılır risk eklediği anlaşılmaktadır. DANAMI çalışmasında (115) da mortalite açısından iki strateji grubunda anlamlı fark kaydedilmemiştir. Bu sonuçlarla, yöntemlerin birbirlerini tamamlayıcı olduğunu söylemek daha doğru olur. Maksimum tıbbi tedaviye rağmen tekrarlayan iskemik bulgular ve klinik varsa girişim gereklidir. Ana koroner lezyonu veya 3 damar hastalığı, düşük sol ventrikül fonksiyonları olduğunda erkence bir safhada cerrahi tedavi tercih edilmelidir. Girişimci tedaviden sonra, akut oklüzyona karşı sözü edilen yoğun antitrombotik tedavi (aspirin, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokerleri) çok yararlı olur. Girişimlerde teknik ilerleme, koroner stentlerin uygulanması ve yardımcı olarak glikoprotein IIb/IIIa blokerleri ile elde edilen sonuçlar, PTKA'nın başlangıç dönemindeki sonuçlardan daha iyidir.

Tıbbi tedavi ile kontrol altına alınan ve tekrarlayan iskemisi olmayan hastalarda rutin ve erken anjiyografi gerekli değildir (114). Hastaneden çıkmadan önce yapılan noninvazif testlerle anjiyografiye karar verilmelidir. Negatif efor testi, ciddi bir darlığı ve iskemiyi ekarte eder. Bu hastalarda tıbbi tedavi uygundur. Tıbbi tedaviye rağmen iskemik ağrının devam ettiği hastalarla, Mİ sonrası AP olan hastalar riskli hastalardır ve anjiyografi kısa zamanda yapılmalıdır. Bu hastalarda kritik lezyonun veya lezyonların perkütan yöntemlerle veya cerrahi olarak revaskülarize edilmesi gerekir. Tıbbi tedaviye rağmen stabilleşmeyen hastalara intraaortik balon pompası uygulanması stabilizasyon için önerilir (116). Bugünkü bilgilere göre intraaortik balon pompası, acil girişim gerekli görülen, sol ventrikül disfonksiyonu ve hipotansiyonu olan hastalara uygulanmalıdır.

Özetle, akut koroner sendromlar ve Q-dalgasız miyokard infarktüslerinde önce tıbbi tedavi ile plak stabilizasyonunu beklemek uygundur. Erken kardiyak kateterizasyon, tıbbi tedavinin klinik tabloyu kontrol altına alamadığı durumlarda veya iskeminin objektif bulgularının devam ettiği durumlarda düşünülmeli, yüksek riskli hastalarda (evvelce revaskülarizasyon yapılan veye tekrarlayan iskemik kalp hastalığı olan hastalar, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu ve kalp yetersizliği olan hastalar, malign ventriküler aritmileri olan hastalar, diyabet, ileri yaş) erken kateterizasyon planlanmalıdır. Hafif-orta derecede riskli hastalarda erken invazif strateji veya konservatif tedavi, hekimin deneyimine ve hastanın tercihine göre de belirlenebilir.

Akut koroner sendromların içerdiği kararsız angina, kronik stabil angina ile miyokard infarktüsü arasında yer alan bir spektrumda incelenmektedir. Aterosklerotik plakta çatlak veya rüptür, ayrıca tromboz ve trombosit agregasyonunun sorumlu olduğu koroner kan akımında akut değişiklikler oluşmaktadır. Miyokard oksijen gereksinim sağlamasında oluşan bozulma değişken, kararsız angina tablolarını ortaya çıkarmaktadır. Her yıl, stabil anginası olan hastaların %13-15'i oranında kararsız angina olguları meydana çıkmakta, bu hastaların %10-13'ünde miyokard infarktüsü gelişebilmektedir. Bu nedenle kararsız anginası olan tüm hastalar tıbbi tedavi altına alınmalıdır (117).

Veterans Affairs (VA) çalışmasında, 468 olgu randomize edilerek 237 olguda yalnız tıbbi tedavi, 231 olguda koroner arter baypas greft cerrahisi (KABC) uygulanarak karşılaştırılmıştır (118). Bu çalışmada kararsız angina ve sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun (sol ventrikül EF %30-58) birlikte olduğu olgularda, cerrahi tedavi medikal tedaviye göre üstün bulunmuştur. Ancak 8 yıldan sonra bu üstünlüğün azaldığı ileri sürülmüştür [cerrahi avantaj yıllara göre: 5 yılda (p=0.03), 8 yılda (p=0.05), 10 yılda ise (p=0.15) olarak bildirilmiştir]. Tüm olgular için 10 yıllık mortaliteyi, medikal grupta %38, cerrahi grubunda %39 olarak saptayan VA çalışması, sol ventrikül bozukluğu olanlarda mortalite oranlarını sırasıyla %49 ve %41 (p=0.15) olarak bulmuştur. Ayrıca kardiyak nedenli hastaneye yatışlar cerrahi grupta daha az bulunmuştur (118). Ancak bu çalışma 1976-1982 yılları arasında ven greftleriyle yapılan baypasları içermektedir. Arteriyel greftlerin ve miyokard koruma tekniklerinin gelişmesiyle sonucun daha olumlu olacağı söylenebilirse de, öte yandan beta bloker, aspirin, statinleri içeren tıbbi tedavi sonuçlarının da son 20 yılda hayli iyileştiği belirtilebilir.

Tek merkezde yürütülen 113 olguluk bir çalışmada kısa dönemde, cerrahi ile daha az angina, daha az infarktüs ve daha iyi yaşam süresi saptayan Bertolasi ve arkadaşlarının (119) aksine, yaşam süresinin iki yıllık dönemde değişmediğini, cerrahide %90, medikal grupta %91 olarak gerçekleştiğini ileri süren "National Cooperative Study Group" çalışmasında (120), tıbbi tedavi görenlerin %32'sinin 24 aylık dönemde cerrahi gruba geçtiği belirtilmektedir. Bu ise grupların zaman içinde değerlendirilmesinde zorluk yaratmaktadır.

1986-1993 yılları arasında ameliyat edilen 474 kararsız angina olgusunda 79 venöz, 316 bir internal torasik arter (İTA), 79 bilateral İTA, 20 inferior epigastrik arter kullanılmış, çalışmada yeni miyokard infarktüsü %7.2, intraoperatif ölüm oranı %1.7, postoperatif ölüm oranı %5.1 olarak bildirilmiştir (121). Kros-klemp süresi, yoğun bakım ünitesinden transfer, kadın cinsiyet, eski yıllarda yapılan operasyonlar, sol ventrikül anevrizması, hastalanan koroner arter sayısı ve reoperasyon, riski arttıran bağımsız faktörler olarak sorumlu tutulmuştur (121).

Kararsız angina pektoriste veya Q-dalgasız miyokard infarktüsünde erken veya geç PTKA veya KABC uygulanan olgularda 6 haftalık mortalite %2.1, ölümcül olmayan infarkt %6.1 olarak bulunmuştur. TIMI IIIB çalışmasında başlangıçtaki stabilizasyondan sonra iki strateji karşılaştırılmıştır. Agresif yaklaşımda, "gör ve uygula" taktiği ile rutin anjiyografi ve uygun anatomi olursa revaskülarizasyon, konservatif yaklaşımda "gözlem altında izle ve uygula" taktiği uygulanmıştır. Anjiyografi ancak nükseden ağrıda veya pozitif stres testinde yapılmıştır. Bir yıldan fazla dönemde izlenen hastalarda ölüm ve MI açısından fark bulunmamış, şaşırtıcı şekilde revaskülarizasyon oranı aynı, ancak zamanlar farklı bulunmuştur. Erken revaskülarizasyonun, daha sık hastane yatışı gerektirdiğini, geç revaskülarizasyonun ise maddi olarak daha pahalıya çıktığını ileri sürmüşlerdir. Bu çalışmaya göre, erken veya geç girişim, hastaya göre kateterizasyon, PTKA/KABC girişimlerinin yapılabilirliğine göre uygulanabilir (116).

Kararsız anginada sol ana koroner veya 3-damar hastalığı, ya da 2-damar hastalığı ile LAD proksimal tutulumla birlikte belirgin sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda baypas cerrahisi, PTKA ve tıbbi tedaviye üstün bulunmaktadır. BARI çalışmasında diyabetiklerin de erken baypas cerrahisinden yarar göreceği savunulmaktadır. İleri çalışmalarla desteklenmesinden sonra daha kesin önerilebilir. Ateroskelerozu yaygın olmayan veya sol ventrikül fonksiyonu iyi olanlarda cerrahi tedavinin tıbbi tedaviye üstünlüğü saptanmamış, ancak antianginal ilaç kullanımı ve kalp hastalığı nedenli hastaneye yatışlarda önemli ölçüde azalmalar gözlenmiştir.