Dr. Murat Meriç
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı

Pulmoner hipertansiyon ortalama pulmoner arter basıncının 25 mmHg’nin üzerine çıktığı patolojik durumdur. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) ise prekapiller pulmoner HT tipi olup, farklı etiyolojik nedenlere bağlı ortaya çıkan, pulmoner vasküler direncin yükselmesi ile karakterize bir durumdur. İlaca bağlı gelişen tipi grup 1 ‘in alt kolunu oluşturur. Dasatinib, imatinib ve nilotinib tirozin kinaz inhibitörüdür ve kronik myelositik lösemide kullanılmaktadır. Aşağıda kronik myelositik lösemi (KML)  tedavisinde tirozin kinaz inhibitörleri kullanımına bağlı olarak PAH gelişen ve ambrisentan tedavisi verilen olguyu tartışacağız.  

33 yaşında erkek hasta,  progresif artan nefes darlığı ve bacaklarda şişlik nedeniyle kliniğimize başvurdu. Dasatinib ile tedavi edildikten sonra konjestif kalp yetmezliğinin neden olduğu düşünülen plevral efüzyon ve periferik ödem  gelişti.  3 yıl önce  KML tanısı konmuş. Hasta başvurudan önce yaklaşık üçer ay imatinib ve nilotinib almış. Myopati gelişmesi üzerine 15 aydır dasatinib tedavisi alıyormuş. Yapılan ekokardiyografisinde; sol kalp boyut ve fonksiyonları ile kalp kapak fonksiyonları normal idi. İnterventriküler septumda düzleşme ve sağ kalp boşluklarında belirgin genişleme (Sağ ventrikül bazal çapı 42 mm, sağ atriyal alan 26 cm2) saptandı. TAPSE 15 mm, sistolik pulmoner arter basıncı 120 mmHg ölçüldü ve perikardiyal efüzyon mevcuttu   (Şekil 1).  Hastanın 6 dakika yürüme testi 75 metre idi. Hastaya yapılan sağ kalp kataterizasyonunda ortalama pulmoner arteryel basınç 49 mmHg, pulmoner kapiller uç basıncı 5 mmHg, kardiyak debi 4 L/dk, pulmoner vaskuler direnç 10.5 wood unite, sağ atriyal basınç 18 mmHg ölçüldü. İloprost ile yapılan vazoreaktivite testi negatif idi. Fonksiyonel kapasitesi NYHA sınıf  IV olan hastanın dasatinib tedavisi kesildi, ilaca bağlı PAH tanısıyla intravenöz diüretik ve iv. iloprost tedavisi verildi. Takiplerimizde 6 dakika yürüme tesi 354 metreye yükselen ve ödemleri gerileyen hastaya oral ambrisentan ve diüretik tedavi ile taburcu edildi. 3 ay sonra kontrole gelen hastanın fonsiyonel kapasitesi NYHA sınıf II,  6 dakika yürüme testi 398 metre, yapılan transtorasik ekokardiyografisinde; önceki ekokardiyografisine göre sağ kalp genişliği azalmış  (Sağ ventrikül bazal çapı 35 mm, sağ atriyal alan 20 cm2), TAPSE 21 mm, sistolik pulmonar arter basıncı 70 mmHg ölçüldü (Şekil 2) . Ambrisentan tedavisi altında takibimiz devam etmektedir.

Şekil 1

Şekil 2

BCR-ABL kinazın  bir inhibitörü olan Imatinib (tirozin kinaz inhibitörü, TKI), uzun yıllardır KML-kronik faz hastaları için standart birinci basamak tedavi olmuştur. İmatinib'e karşı direnç, dasatinib ve nilotinib (ikinci nesil BCR-ABL TKI'ler) gibi yeni TKI'ların geliştirilmesine yol açmıştır. KML'de faaliyet gösteren diğer TKI'ler bosutinib ve ponatinib'i içerir. Trombosit türevi büyüme faktörü (PDGF) yolunun hayvan modeli PH ve insan PAH hastalığı gelişiminde rolü olduğu acıktır. İlginç olanı, PDGF reseptörünü inhibe edebilen bir TKI olan imatinibin PAH icin tedavi potansiyeli ele alınmış ve tartışılmıştır. Dasatinib, imatinib ile karşılaştırıldığında BCR/ABL (Bcr-Abl geni) kinaz icin onemli derecede (~300 kat) daha yüksek affinitesi olan bir TKI olup, Src ailesi kinazları da dahil olmak üzere çok sayıda kinazı inhibe eder. Dasatinibe başlanması ile PAH tanısı arasında gecen ortalama süre 34 aydır (8-48 ay). Dasatinibin yol actığı pulmoner vaskuler toksisitenin muhtemelen molekul ilişkili olduğunu ve sınıf ilişkili olmadığını düşünülmektedir Bu konuda pek çok hipotez vardır ve günümüze kadar acık bir yanıt ortaya konulamamıştır. Bir hipoteze göre, düz kas hücre proliferasyonunda ve vazokonstriksiyonda kritik bir rol oynayan Src’yi inhibe ederek, endotel ve pulmoner arteriyel düz kas düzeyinde proliferasyon/antiproliferasyon dengesini değiştirdiği şeklindedir.  Patofizyolojik mekanizmanın daha iyi anlaşılması, bu hastalarda muhtemelen yeni tedavi seçenekleri oluşturabilecek ve aynı zamanda PAH'ın gelişiminde yer alan süreçleri anlamamızı artıracaktır
     
6. Dünya Pulmoner Hipertansiyon sempozyumunda (6. WSPH) pulmoner arteriyel hipertansiyona neden olduğu bilinen ilaç ve toksinlerin güncellenmiş risk düzeyleri yenilendi. İlaç-toksin ilişkili PAH grubunda kesin, muhtemel ve olası ilaç ve toksinler vardı (eski sınıflama). 6. Dünya Pulmoner Hipertansiyon sempozyumunda (6. WSPH) pulmoner muhtemel ilişkili grup kaldırılıp, kesin ve olası olmak üzere 2 risk grubu tanımlandı. Bu ilişki epidemik veya epidemiyolojik vaka-kontrol çalışmaları, büyük çok merkezli seriler ve patofizyolojik mekanizmalarla gösterilmişse kesin ilişki, izole vaka raporları veya küçük serilerde gösterilmişse olası ilişki olarak belirtildi. Metamfetamin ve dasatinib kesin risk gruba kaydırılırken. Olası gruba bosutinib, HCV tedavisinde kullanılan doğrudan etkili antiviral ilaçlar (DAAs) , Qing-dai (induribin), lenflunomide eklenmiştir.

KML tedavisinde  tirozin kinaz inhibitörleri sık kullanılmaktadır. Dasatinib ilaçla tetiklenen PAH’un etkenleri arasındadır. İlaçla tetiklenen PAH da  ilacın kesilmesi öncelikli tedavi olup klinik olarak iyileşmeyi hızlandırmak için endotelin reseptör blokeri  kullanılabilir. Myeloproliferatif hastalıklarda dasatinib başta olmak üzere tirozin kinaz inhibitörleri kullanılırken PAH yapabileceği akılda tutulmalı, ekokardiyografi ile kontrol edilmelidir.