|
Kalp Yetersizliği Birliği
Yönetim Kurulu
Başkan:
Dr. Hakkı Kaya
Başkan Yardımcısı:
Dr. Selda Murat
Y.K. adına Koordinatör:
Dr. Ahmet Çelik
Üyeler
Dr. Anıl Şahin
Dr. Can Ramazan Öncel
Dr. İnci Tuğçe Çöllüoğlu
Dr. Nihan Kahya Eren
Dr. Sevgi Özcan
İleri Evre Kalp Yetersizliği, Kalp Nakli ve Mekanik Destek Sistemleri Alt Grubu
Üyeler:
Dr. Emre Demir
Dr. İbrahim Oğuz Karaca
Dr. Şeyda Günay Polatkan
Kardiyomiyopatiler Alt Grubu
Üyeler:
Dr. Cihan Öztürk
Dr. Seçkin Dereli
Dr. Senem Has Hasırcı
Katkıda Bulunanlar
Dr. Kübra Korkmaz
Dr. Seher Kılıç
Dr. Zeynep Kumral
Dr. Hatice Özdamar
Dr. Çetin Alak
Dr. Gözde Cansu Yılmaz
Dr. Ali Rıza Bitiktaş
Dr. Betül Akıncıoğlu
Dr. Etkin Elifoğlu
|
|
Geçmiş anket sonuçları
Bülten İstek Formu
|
 
KY Bülteni - ACACIA-HCM: Semptomatik Nonobstrüktif Hipertrofik Kardiyomiyopatide Afikamten (Dr. Etkin Elifoğlu)ACACIA-HCM: Semptomatik Nonobstrüktif Hipertrofik Kardiyomiyopatide Afikamten
Dr. Etkin Elifoğlu
ACACIA-HCM: Semptomatik Nonobstrüktif Hipertrofik Kardiyomiyopatide Afikamten
Aficamten for Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy
Dr. Etkin Elifoğlu
Arka Plan
Hipertrofik kardiyomiyopati (HKMP) en sık görülen genetik kardiyomiyopatidir ve olguların önemli bir bölümünü sol ventrikül çıkış yolu (SVÇY) obstrüksiyonunun bulunmadığı nonobstrüktif form oluşturur. Bu hastaların bir kısmında günlük yaşamı kısıtlayan semptomlar bulunmakta, ancak etkinliği kanıtlanmış bir tıbbi tedavi seçeneği yer almamaktadır.
Hastalığın temelinde aşırı aktin–miyozin çapraz köprü oluşumuna bağlı hiperkontraktilite ve diyastolik disfonksiyon yatar. Hemodinamik olarak anlamlı bir obstrüksiyonun yokluğunda klinik tablo; artmış intrakardiyak basınç, mikrovasküler iskemi, azalmış kardiyak rezerv ve bozulmuş miyokardiyal enerjetikten kaynaklanır. Dolayısıyla bu hastalarda tedavi hedefi gradiyenti düşürmek değil, hiperkontraktiliteyi doğrudan azaltmaktır.
Bir kardiyak miyozin inhibitörü olan afikamten, sarkomerde aktin–miyozin çapraz köprülerini azaltarak kontraktiliteyi ve duvar stresini düşürür, diyastolik fonksiyonu iyileştirir. Sığ bir doz–sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) yanıt ilişkisi ve hızlı doz artışına izin veren plazma yarı ömrü ile karakterizedir. Bu popülasyonda olası klinik yarar daha önce bir faz 2 çalışmada gözlenmiştir.
Çalışmanın Amacı
Semptomatik non-obstrüktif HKMP'si olan erişkinlerde afikamtenin plaseboya kıyasla egzersiz kapasitesini ve hastanın bildirdiği sağlık durumunu iyileştirip iyileştirmediğini değerlendirmektir.
Özellik |
Detay |
Tasarım |
Faz 3, çok uluslu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü |
Merkez / ülke |
160 merkez, 19 ülke |
Randomizasyon |
1:1; persistan/permanent AF ve intrakaviter obstrüksiyon varlığına göre tabakalandırılmış |
Müdahale kolu |
Afikamten 5 mg başlangıç; 2., 4. ve 6. haftalarda SVEF'ye göre 5 mg'lık artışlarla maksimum 20 mg |
Kontrol kolu |
Plasebo |
Tedavi süresi |
72 haftaya kadar çift kör tedavi + 4 hafta güvenlilik izlemi |
Primer değerlendirme |
36. hafta |
Hasta sayısı |
517 (afikamten 258 / plasebo 259) |
Destekleyici |
Cytokinetics — NCT06081894 |
Doz artışı, grup ataması bilinmeyen bir kardiyolog tarafından değerlendirilen lokal SVEF ölçümüne dayanılarak yapılmıştır. Çalışma, son katılımcı 36. haftayı tamamlayana ve yaklaşık 200 hasta 52 hafta tedavi alana kadar sürdürülmüştür. Eşlik eden tedavilerde protokol gereği yalnızca klinik endikasyon varlığında değişiklik yapılabilmiştir.
Dahil edilme kriterleri:
- 18–85 yaş, semptomatik nonobstrüktif HKMP
- Sol ventrikül diyastol sonu duvar kalınlığı ≥ 15 mm (bilinen hastalık yapıcı mutasyon veya HKMP aile öyküsü varlığında ≥ 13 mm)
- İstirahat SVÇY gradiyenti < 30 mmHg ve Valsalva ile < 50 mmHg
- SVEF ≥ %60
Sonlanım Noktaları
İkili primer sonlanım: Başlangıçtan 36. haftaya (i) Kansas City Kardiyomiyopati Anketi klinik özet skorunda (KCCQ-CSS; 0–100, yüksek skor daha iyi sağlık durumu) iyileşme ve (ii) kardiyopulmoner egzersiz testinde ölçülen pik oksijen tüketiminde (pikVO²) değişim.
Hiyerarşik sekonder sonlanımlar (sırasıyla):
- NYHA fonksiyonel sınıfında en az bir puan iyileşme
- PikVO² ve ventilatuvar verimlilik (VE/VCO²) bileşik z skorunda değişim
- NT-proBNP düzeyinde geometrik ortalama oransal değişim
- Sol atriyum volüm indeksinde (LAVİ) değişim (başlangıçta AF/flutter olmayanlarda)
- Bağımsız komitece karara bağlanan kardiyovasküler olay bileşiğine kadar geçen süre
Güvenlilik sonlanımları: Advers olaylar, klinik kalp yetersizliği ile birlikte SVEF < %50, SVEF < %40.
Aileler arası tip I hata, önceden belirlenmiş grafiksel çokluk prosedürüyle iki yönlü 0,05 düzeyinde kontrol edilmiştir. Ara analiz yapılmamıştır.
Tablo 1: Hastaların bazal özellikleri
Özellik |
Afikamten (n=258) |
Plasebo (n=259) |
Yaş (yıl) |
55,7 ± 16,2 |
54,5 ± 16,0 |
Kadın cinsiyet |
140 (%54,3) |
137 (%52,9) |
HKMP aile öyküsü |
105 (%40,7) |
106 (%40,9) |
Patojenik/olası patojenik sarkomer varyantı |
124/197 (%62,9) |
107/193 (%55,4) |
Persistan/permanent AF |
20 (%7,8) |
19 (%7,3) |
Beta bloker |
203 (%78,7) |
197 (%76,1) |
ICD |
107 (%41,5) |
105 (%40,5) |
NYHA sınıf II / III |
171 (%66,3) / 84 (%32,6) |
183 (%70,7) / 74 (%28,6) |
KCCQ-CSS |
66,3 ± 16,2 |
65,0 ± 15,4 |
NT-proBNP (pg/mL), medyan |
906 (508–1529) |
893 (492–1609) |
PikVO² (mL/kg/dk) |
18,0 ± 5,3 |
18,0 ± 5,1 |
İstirahat SVÇY gradiyenti (mmHg) |
9,1 ± 6,1 |
8,2 ± 4,6 |
SVEF (%) |
67,9 ± 4,0 |
68,4 ± 3,4 |
Maksimum duvar kalınlığı (mm) |
22,3 ± 5,2 |
23,1 ± 5,7 |
LAVİ (mL/m²) |
36,8 ± 10,9 |
37,5 ± 11,9 |
Hastaların %85,3'ü zemin HKMP tedavisi almaktaydı. Doz ayarlama fazının sonunda (8. hafta) afikamten kolundaki hastaların %57,8'i 20 mg, %22,9'u 15 mg kullanıyordu.
Primer Sonlanım
Her iki primer sonlanımda da afikamten kolunda istatistiksel anlamlılığa ulaşılmıştır.
Sonlanım (36. hafta) |
Afikamten |
Plasebo |
Fark (%95 GA) |
p |
KCCQ-CSS değişimi (puan) |
11,4 (9,6–13,2) |
8,4 (6,6–10,2) |
3,0 (0,5–5,5) |
0,02 |
PikVO² değişimi (mL/kg/dk) |
0,64 (0,32–0,95) |
-0,03 (-0,35–0,28) |
0,67 (0,22–1,11) |
0,003 |
Sekonder Sonlanımlar
NYHA sınıfındaki iyileşme oranı tedavi boyunca afikamten lehine korunmuştur (2. haftada %14'e karşı %12; 36. haftada %44'e karşı %29; 72. haftada %53'e karşı %29). Hiyerarşi LAVİ basamağında kesildiğinden kardiyovasküler olay bileşiği için resmi anlamlılık çıkarımı yapılamaz; çalışma zaten bu sonlanım için güçlendirilmemiştir.
Sonlanım (36. hafta) |
Afikamten |
Plasebo |
Fark (%95 GA) |
p |
≥ 1 NYHA sınıf iyileşmesi |
108 (%41,9) |
72 (%27,8) |
14,1 puan (6,0–22,2) |
< 0,001 |
Egzersiz bileşik z skoru |
0,05 (-0,01–0,12) |
-0,09 (-0,14 – -0,05) |
0,14 (0,07–0,22) |
< 0,001 |
NT-proBNP oransal değişim |
0,43 (0,39–0,46) |
1,00 (0,93–1,08) |
Oran 0,43 (0,38–0,47) |
< 0,001 |
LAVİ değişimi (mL/m²) |
-0,17 (-1,12–0,79) |
1,13 (0,19–2,08) |
-1,30 (-2,64 – 0,04) |
0,06 |
İlk KV olaya kadar süre (hafta, RMST) |
68,2 (66,2–70,2) |
68,8 (66,9–70,7) |
-0,6 (-3,3 – 2,2) |
bildirilmemiş |
Güvenlilik Sonlanımları
Sonlanım |
Afikamten (n=258) |
Plasebo (n=258) |
Herhangi bir advers olay |
207 (%80,2) |
217 (%84,1) |
Ciddi advers olay |
52 (%20,2) |
38 (%14,7) |
İlacın kalıcı kesilmesine yol açan olay |
18 (%7,0) |
5 (%1,9) |
İlaca ara verilmesine yol açan olay |
19 (%7,4) |
9 (%3,5) |
Ciddi kalp yetersizliği olayı |
11 (%4,3) |
1 (%0,4) |
Yeni başlangıçlı AF |
4 (%1,6) |
3 (%1,2) |
Ventriküler aritmi |
7 (%2,7) |
12 (%4,7) |
SVEF < %50 + klinik kalp yetersizliği |
2 (%0,8) |
0 |
SVEF < %40 |
14 (%5,4) |
1 (%0,4) |
Ölüm |
0 |
3 |
SVEF açısından 36. haftadaki gruplar arası fark -%4,4 (%95 GA -5,1 – -3,6) idi. SVEF'nin %50'nin altına inmesi afikamten kolunda 27 (%10,5), plasebo kolunda 2 (%0,8) hastada görüldü ve geri dönüşlü oldu; wash-out döneminden sonra gruplar arası fark -%0,5'e (%95 GA -1,3 – 0,2) geriledi. SVEF < %40 nedeniyle 7 hastada (%2,7) protokol gereği tedaviye ara verildi, bunların 2'sinde ilaç kalıcı olarak bırakıldı.
Sonuç ve Ana Mesajlar
- ACACIA-HCM, semptomatik nonobstrüktif HKMP'de kardiyak miyozin inhibisyonunun ikili primer sonlanımı karşıladığı faz 3 bir çalışmadır.
- Afikamten, 36. haftada hem objektif egzersiz kapasitesini (pikVO² +0,67 mL/kg/dk) hem de hastanın bildirdiği sağlık durumunu (KCCQ-CSS +3,0 puan) plaseboya göre anlamlı biçimde iyileştirmiştir.
- NYHA sınıfı, egzersiz bileşik z skoru ve NT-proBNP'de tutarlı ve aynı yönde iyileşme sağlanmıştır (NT-proBNP başlangıcın %43'üne gerilemiştir).
- LAVİ'deki değişim anlamlılığa ulaşmamış (p = 0,06), kardiyovasküler olaylar üzerinde fark gösterilememiştir.
- Geri dönüşlü SVEF azalması afikamten kolunda %10,5 oranındadır; tedavi yakın ekokardiyografik izlem gerektirmektedir.
Tartışma
Faz 3 tasarım, plasebo kontrolü, 19 ülkeden 517 hastanın alınması, biri objektif biri hasta merkezli olmak üzere iki tamamlayıcı primer sonlanımın seçilmesi, önceden belirlenmiş grafiksel çokluk prosedürü ve kardiyovasküler olayların bağımsız komitece karara bağlanması çalışmanın belirgin güçlü yönleridir. Verilerin akademik bir core laboratuvarda bağımsız olarak doğrulanmış olması da metodolojik güveni artırmaktadır.
Buna karşılık etkinlik yalnızca 36. haftada değerlendirilmiş, yararın kalıcılığı belirsiz kalmıştır. Çalışma kalp yetersizliği hastaneye yatışı veya ölüm gibi sert klinik sonlanımlar için güçlendirilmemiştir. Egzersiz ekokardiyografisi zorunlu tutulmadığından egzersizle indüklenen SVÇY obstrüksiyonu olan hastaların dahil edilmiş olma olasılığı bulunmaktadır; yazarlar alınan hastaların profilinin (Valsalva sonrası ortalama gradiyent <12 mmHg, yüksek NT-proBNP, hafif dilate sol atriyum) bunu olası kılmadığını belirtmektedir. KCCQ-CSS hasta tarafından bildirilen bir sonlanımdır ve çift körlüğe rağmen artık ölçüm değişkenliğine açıktır.
Klinik Yorum
ACACIA-HCM, tıbbi tedavi seçeneği bulunmayan bir hasta grubunda tutarlı bir etkinlik sinyali ortaya koymaktadır. Bulguların en güçlü yanı iç tutarlılığıdır: hastanın bildirdiği sağlık durumu, hekimin değerlendirdiği NYHA sınıfı, objektif egzersiz ölçütleri ve NT-proBNP aynı yönde değişmiş; ilaç kesildikten sonra semptomların plasebo düzeyine dönmesi de etkinin ilaca bağımlı olduğunu desteklemektedir.
Bununla birlikte istatistiksel anlamlılık ile klinik anlamlılığı ayırmak gerekir. KCCQ-CSS'de 3,0 puanlık ve pikVO²'de 0,67 mL/kg/dk'lık gruplar arası farklar küçüktür ve güven aralıklarının alt sınırları oldukça düşüktür (0,5 puan ve 0,22 mL/kg/dk); bireysel olarak hastada hissedilecek yararın öngörülmesi güçtür. NT-proBNP'deki belirgin azalma bir biyobelirteç sonucudur ve tek başına prognostik yarar kanıtı değildir; kardiyak yapıya ilişkin tek hiyerarşik sonlanım olan LAVİ ise anlamlılığa ulaşmamıştır.
Bu nedenle afikamten, semptomatik nonobstrüktif HKMP'de umut verici fakat henüz etkinliği kanıtlanmış standart tedavi konumunda olmayan bir seçenek olarak değerlendirilmelidir. Sistolik fonksiyonda geri dönüşlü azalma ve ciddi kalp yetersizliği olaylarındaki artış, düzenli ekokardiyografik izlem gerektiren bir tedavi profiline işaret etmektedir. Klinik uygulamaya yansıması için yararın kalıcılığına, kötü klinik sonlanımlara ve daha geniş popülasyonlardaki güvenlilik verilerine ihtiyaç vardır.
|
