Dr. Sadık Açıkel

Metodlar Hakkında Özet Genel Bilgiler
Bu çalışma 2000-2002 yılları arasında AKY’li hastalarda endotelin reseptör antagonisti tezosentanın etkinliğini değerlendiren çift kör, randomize, prospektif, randomize 2 büyük çalışmanın plasebo kollarındaki hastalardan biraraya getirildi. Bu iki çalışmada 120 hasta plasebo kolunda (sırasıyla 96 ve 24 hasta) dahil edildi. Bu çalışmalarda dahil edilen hastalar AKY nedeni ile (iskemik veya iskemik olmayan nedenli) akut pulmoner ödem tablosunda veya başlangıç tedaviye rağmen istirahatte veya hafif eforla nefes darlığı olan ve intravenöz tedavi ve invazif hemodinamik monitörizasyon gereken hastalardı. Hemodinamik kriteri karşılayan kardiyak indeksi< 2.5 mL·min·m² ve pulmoner kama basıncı≥ 15 mmHg (≥ 20 mmHg düşük doz çalışmasında) olan hastalar dahil edildi.

KGKY değerlendirilmesi
Kalp yetmezliğinin kötüleşen belirti ve bulguları şu şekilde tanımlandı. 1) yeni pulmoner ödem veya kardiyojenik şok oluşumu 2) İlk 24 saat içerisinde kalp yetmezliği tedavisine rağmen semptom ve belirtilerde düzelme olmaması veya 3) Tedaviye rağmen semptomların ve belirtilerin kötüleşmesi

Hemodinamik değişkenlerin ölçülmesi
Sağ kalp kateterizasyonundan yaklaşık 2 saat sonra hemodinamik değerler ölçülerek bazal olarak tanımlandı. Ölçümler 24 saatlik tedavi periyodu boyunca ve tedavi kesilmesinden 6 saat sonra tekrarlandı. Hemodinamik ölçüm olarak, pulmoner arteryel basınç, pulmoner kama basıncı, sağ atriyum basıncı, ve kardiyak output (termodilüsyon tekniği ile) değerlendirildi. Ayrıca kan basıncı, kardiyak indeks (kardiyak output/vücut yüzey alanı), kardiyak güç output (ortalama arteryel basınç x kardiyak output x 0.0022), ve sistemik vasküler direnç (80 x [ortalama arteryel basınç-sağ atriyum basıncı]/ kardiyak output) hesaplandı.

Sonlanım noktaları
Bu çalışmanın birincil amacı 3 sonlanım noktası olarak 7. günde KGKY, 30.günde KGKY ve 6 aylık mortalite için prognostik faktörleri değerlendirmekti.

Sonuçlar
Analize dahil edilen 120 hastanın değerlendirmesinde, 86 hasta erkekti (%72), ortalama yaş 64.2 ± 13.6 yıldı. Çoğu hastanın iskemik kalp hastalığı (%65) veya hipertansiyonu (%59) vardı. Daha az sıklıkla kronik atriyal fibrilasyon (%35), hiperlipidemi (%26), diyabet (%24), ve koroner arter bypass cerrahisi (%22) öyküsü vardı. Ortalama kardiyak indeks 1.9 L·dak·m², kama basıncı 26 mmHg idi.

KGKY sıklığı ve mortalite
Çalışma bütününde, 50 hasta(%42) kabulden 30 gün içerisinde KGKY olayına maruz kaldı. Bu olayların 42’si (%35’i) ilk 7 gün içerisinde (erken KGKY) yoğunlaştı. Taburculuktan 30 gün içerisinde sadece 6 (%5) tekrar hastaneye yeniden kabul meydana geldi. Çalışmaya dahil edildikten ilk 6 ay içerisinde 17 (%14.2) ölüm saptandı. Bu ölümlerin hiçbiri 7 günden önce gerçekleşmezken, 5 ölüm (%4.2) 8-30.gün arasında gerçekleşti.

KGKY öngördürücüleri
7-30 gün arasında KGKY ve 6 aylık mortalite ile ilişkili tekli değişken analizinin sonuçları değerlendirildiğinde, yüksek mortalite oranları veya KGKY ile ilişkili hemodinamik ölçümler sırasıyla düşük bazal kardiyak güç output ve kardiyak güç outputun veya kardiyak outputun ilk 6 saatte azalması, yüksek bazal kama basıncı, düşük bazal ortalama arteryel basınç ve ilk 6 saatte ortalama arteryel basınç artışıydı. Her iki bazal ve 6. saatteki değişimine göre 7 . ve 30. gün KGKY önemli öngörüdürücüsü kardiyak güç outputtu. ROC (Receiver Operator Characteristic) eğrisi analizinin sonuçlarına göre 30 günlük KGKY öngörülmesinde en yüksek duyarlılık ve özgüllüğü kardiyak güç output değeri <0.6 watt saptandı. Lojistik regresyon analizinde bazal kardiyak güç outputun ve değişiminin 7. ve 30. günde KGKY ve 6 aylık mortalite ile ilişkisi değerlendirildi. Hastalar kardiyak güç output 0.6 watt cutoff değerine göre ve 6. saat değişimine göre 4 gruba ayrıldı. (1. grup: bazal CPO< 0.6 watt ve 6. saatte azalma (11 hasta), 2. grup bazal CPO< 0.6 watt ve azalma yok (22 hasta), 3. grup: bazal CPO≥ 0.6 watt ve 6. saatte azalma (1 hasta), 4. grup: bazal CPO≥ 0.6 watt ve değişme yok (46 hasta, referans grup). 1. gruptaki hastalar en fazla risk grubunda olan hastalar olup sırasıyla 7. ve 30. gün KGKY için 8.3 ve 14.3 kat risk oranında artışla ilişkiliydi. 2. grupta 7. gün ve 30.gün KGKY risk artışı sırasıyla, 4.0 ve 2.6, 3. grupta sırasıyla risk artışı 3.4 ve 3.0 kat saptandı.

6. ayda ölüm öngördürücüleri
KGKY gelişen 50 hastadan 12’si (%24), KGKY gelişmeyen 70 hastadan 5’i (%7) 6 ay içerisinde öldü. 6 aylık ölüm için en yüksek risk oranı KGKY varlığı iken (risk oranı %4.1, P= .013), 6 aylık ölümle ilişkili diğer prognostik faktörler ileri yaş (P= .035), kardiyak output azalması (P = .005), kötüleşen kardiyak güç output (P = .029), artmış kama basıncı (P = .032) ve artmış solunum sayısıydı (P = .007). Düşük bazal kardiyak güç output, 6 aylık ölümle ilişkili olmakla birlikte istatistiksel öneme ulaşmadı (P =.082). Düşük olay sıklığı nedeniyle herhangi bir çoklu değişken model uygulanmadı. Lojistik regresyon modelde KGKY (risk oranı = 4.7, P = .009) ve ileri yaş (risk oranı =2.0, P = .024) 6 ayda ölümün öngördürücüleri olarak saptandı. Bazal kardiyak güç output ve 6. saatte kardiyak güç output değişimi, 6 aylık mortalite ve, ayrıca KGKY’nin güçlü öngörüdürücüleri olmasına rağmen, muhtemel seçilen kardiyak güç output cutoff değerine veya çalışma topluluğunda kısıtlı sayıda olay gelişimi nedeniyle istatistiksel olarak 6 aylık mortalitenin önemli öngörüdürücüsü değildi.

Tartışma
Bu çalışmanın sonuçları KGKY’nin AKY ile kabul edilen hastalarda oldukça sık bir morbidite nedeni olduğunu göstermektedir. KGKY’nin en önemli öngördürücüleri bazalde kardiyak güç output ve hemodinamik monitorizasyon sırasında kardiyak güç outputun 6.saatte değişimidir. Mevcut bu çalışma topluluğunda KGKY 6 aylık mortalitenin güçlü öngördürücüsüydü. Yakın zamanda AKY’nin kronik kalp yetmezliğinin basitçe alevlenmesi olmadığı aydınlatılmıştır. AKY ile kabul edilen hastalar, kronik kalp yetmezliği gruplarındaki genç yaş ve erkek hasta sıklığına karşın; daha yaşlı, yaklaşık yarısı kadın, ekokardiyografide korunmuş sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonlu, yaklaşık %20’si yeni başlangıçlı kalp yetmezliği olan hastalardır. Bu nedenle AKY’nin patogenezi ve seyrini belirleyen faktörlerin kronik kalp yetmezliğinin sonlanım noktası ve seyrini belirleyen faktörlerden farklı olması mümkündür. Bu farklılıklara rağmen, AKY’nin müdahalelerini değerlendirmede AKY’e özel güncel sonlanım noktası ölçütü geliştirilmemiştir. Kronik kalp yetmezliği ile ilişkili mortalite ve morbidite son 10 yılda gitgide azalmakla birlikte AKY ile kabul edilen hastaların 1 aylık mortalitesi bu zaman süresince değişmemiştir. Bu konuda ilerleme kaydedilememesi, AKY araştırmalarında AKY’e özel hastalıkla ilişkili son noktaların olmamasına bağlanabilir. AKY’li hastalarda sonlanım noktalarını değerlendiren önceki çoğu çalışma retrospektif, hasta kayıtlarından elde edilen tekrar hastaneye yatış ve ölüm oranlarını değerlendiren çalışmalardı. Bununla birlikte hastaneye tekrar yatış kronik kalp yetmezliğinden elde edilen bir sonlanım noktası ölçütü olup AKY’li hastalardaki sonlanım noktası ölçütü olarak ilişkisi kesin değildir. Yeniden hastaneye kabul nadir olup (klinik çalışmaların yaklaşık %5’i), önlenmesi AKY’nin erken saat ve günleri içerisinde muhtemel en önemli tedavi hedefi değildir. Tedavinin bu aşamasında ana hedefler, AKY semptomlarının düzelmesi, AKY’nin hipoksi ve asidoz gibi metabolik sonuçlarının hızlı düzelmesinin sağlanması ve erken kalp yetmezliği tekrarının önlenmesidir. Şüphesiz nefes darlığı düzelmesi AKY için başlangıç tedavide arzulanan bir hedef olmakla birlikte tedavi ile semptom düzelmesinin AKY’nin doğal seyrinde bir düzelmeye yol açıp açmayacağı net değildir. Bu çalışmanın sonuçları göstermektedirki, spesifik morbidite ölçütü olan KGKY yaygındır ve AKY ile kabul edilen hastalarda yatışın erken dönemlerinde meydana gelmektedir. KGKY’nin meydana gelmesi AKY’e neden olan asıl patofizyolojik süreçlerle ilişkili bazı hemodinamik ölçümlerle ilişkilidir. Bu çalışma, düşük kardiyak güç output ve düşük kardiyak outputun 6. saatte azalmasının istenmeyen sonlanım noktalarıyla, yüksek kardiyak output ve 6. saatte artışının ise iyi sonlanım noktasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir. Fakat bu çalışmada kardiyak güç outputun invaziv değerlendirilmesi, bu öngördürücü modelin hastalarda uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. İnvaziv olmayan metodlarla (impedans kardiyografi gibi) kardiyak güç output değerlendirilmesinin sonlanım noktası öngörmede güvenirliliği başka çalışmalarla doğrulanmayı gerektirmektedir.
Daha önceki çalışmalarda yüksek kan basıncı ve AKY arasında, ayrıca sistemik vasküler direnç artışı ile ani gelişen kan basıncı artışının da yüksek KGKY sıklığıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Çalışmada bu benzer ilişki pulmoner kama basıncı artışı ile gözlendi. Bu çalışmayla, pulmoner kama basıncı artışının sistemik vasküler dirençte artışa ve kardiyak güç outputta azalmaya ikincil artmış sol ventrikül basınç artışını yansıttığı düşünülmüştür. KGKY, kronik kalp yetmezliğinde sonlanım noktasını etkileyen sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu gibi faktörlerle ilişkili değildir. Bu bulgu KGKY’nin ana hemodinamik olaylarla ilişkili AKY’nin önemli bir AKY özel sonlanım noktası ölçütü olduğunu vurgulamaktadır. Ayrıca, AKY’e bağlı hastane kabulünden sonra 1 ay içerisinde gelişen KGKY artmış 6 aylık mortalite ile de ilişkilidir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları
Bu çalışmanın sonuçları, 2 klinik çalışmaya dahil edilen AKY ile kabul edilen heterojen hasta grubuna dayanmaktadır. Bu nedenle bu sonuçlar AKY’li hastaları yansıttığından, tüm kalp yetmezliği popülasyonundan ziyade yüksek riskli hastalara uygulanabilir. Bu çalışmanın verileri, 2 klinik çalışmanın hasta seçimi nedeniyle yanlı sonucu olabilir ve bu nedenle bu çalışma sonuçlarının uzun, prospektif, toplum temelli çalışma ile doğrulanması gerekmektedir.
Sonuç olarak; KGKY, AKY ile kabul edilen hastalarda yaygın bir istenmeyen olaydır. KGKY öngördürücüleri AKY’nin bazal klinik ciddiyetine ilave olarak, daha önceden AKY olaylarının patogenezinde ana faktörler olduğu öne sürülen, azalmış kontraktilite (kardiyak güç output<0.6 watt), artmış sistemik vasküler direnç ve yüksek pulmoner kama basıncını yansıtan hemodinamik ölçümlerle de ilişkilidir. KGKY gelişimi, uzun dönem mortalitenin en güçlü öngördürücüsü olup AKY araştırmalarında önemli bir sonlanım noktası ölçütü olabilir.