Prof. Dr. Barış İlerigelen

BNP’nin temel özellikleri nedir?

B-tipi natriüretik peptid (BNP), 32 amino asitten oluşan bir nörohormondur. BNP esas olarak ventriküllerde (büyük oranda sol ventrikülde) sentez edilir, orada depolanır ve oradan salgılanır. Daha az oranda ilk olarak tanımlandığı beyinde (bu nedenle önceleri “beyin-NP” terimi kullanılmıştır) ve atriyumlarda da sentezi söz konusudur. Önce 132 amino asit içeren prepro-BNP sentez edilir. Daha sonra prepro-BNP 108 amino asit içeren proBNP’ye dönüşür. ProBNP proteoliz ile aktif BNP’ye ve 76 amino asit içeren inaktif N-terminal proBNP’ye (NT-proBNP) ayrışır. BNP ve NT-proBNP ventriküllerin geriliminde artış ve çeşitli nörohormonal faktörlerin uyarısıyla miyositlerden ve muhtemelen bir miktar da direkt olarak perimiyokardiyal bölgedeki fibroblastlardan, koroner sinüsler aracılığıyla pulsatil olarak, dolaşıma salgılanır. BNP’nin yarı ömrü kısadır (yaklaşık 20 dakika); NPR-aracılı-endositoz ile, dolaşımda nötral endopeptidaz ile ve muhtemelen pasif renal atılım ile metabolize olur. NT-proBNP’nin yarı ömrü ise daha uzundur (yaklaşık 90 dakika); pasif renal atılım ve endoteliyal retikulum sistemi gibi yollarla yavaş ve pasif olarak metabolize olur. Gerek BNP ve gerekse NT-proBNP idrarda saptanabilir, ancak NT-proBNP’nin idrardaki düzeyleri daha yüksektir. BNP etkisini vasküler düz kas hücreleri, endotel hücreleri, kalp, adrenal gland ve böbrekte bulunan NP reseptörlerine (NPR) bağlanarak gösterir. BNP’nin birçok işlevi vardır: natriürezi uyarır, glomerüler filtrasyon hızını arttırır ve periferik arter dilatasyonuna yol açarak kardiyak dolum basınçlarını azaltır. BNP ayrıca merkezi sinir sistemi yoluyla anjiyotensin 2, aldosteron ve arginin-vazopresin’in etkilerini antagonize eder.

BNP ve NT-proBNP düzeyleri hangi durumlarda yükselir?

Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı gibi fizyolojik faktörler gerek BNP ve gerekse NT-proBNP’nin plazma düzeylerini etkiler, Artan yaşla birlikte –muhtemelen kardiyak değişikliklere bağlı olarak- plazma BNP ve NT-proBNP düzeyleri artar. Kadınlarda BNP ve NT-proBNP düzeyleri erkeklere kıyasla, -muhtemelen hormonal faktörlerle ilişkili olarak- biraz daha yüksektir. Ayrıca obez kişilerde BNP düzeyleri -BNP üretiminin azalması ve BNP klirensinin artması nedeniyle- normal kilolu kişlere kıyasla %30-50 daha düşüktür. Tüm bu faktörler dikkate alındığında normal değerler BNP için <100 pg/ml’nin NT-proBNP için <125 pg/ml (75 yaş üzerinde <450 pg/ml) olarak kabul edilebilir.

BNP ve NT-proBNP kalple ilgili ve kalp dışı birçok nedene bağlı olarak yükselebilir. Kalple ilgili nedenlerin başında kalp yetersizliği ve akut koroner sendromlar gelir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerleri ile BNP ve NT-proBNP arasında belirgin bir ilişki vardır. Ejeksiyon fraksiyonu ne kadar düşükse natriüretik peptid düzeyleri de o kadar yüksektir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon (sol ventrikül hipertrofisi ve kapak hastalıkları (aort darlığı, mitral yetersizliği) diğer başlıca nedenlerdir. Ayrıca atriyal fibrilasyon plazma natriüretik peptid düzeylerinde artışa yol açabilir. Kalp dışı nedenler arasında akut pulmoner embolizm, pulmoner hipertansiyon (primer ya da sekonder), sepsis (muhtemelen doku hipoksisi ya da sekonder miyokard depresyonuna bağlı olarak), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (cor pulmonale ya da solunum yetersizliği ile birlikte) ve hipertiroidi yer alır.

Kronik kalp yetersizliği tanısında BNP’nin ve NT-proBNP’nin yeri nedir?

Kronik kalp yetersizliğinde tanı dört aşamada ele alınabilir. İlk ve en önemli aşama klinik değerlendirmedir. Tanı için öncelikle kalp yetersizliğini düşündüren semptomların varlığı gereklidir. Kalp yetersizliğini düşündüren fizik muayene bulguları mutlaka gerekli olmasa da tanıyı desteklemek açısından önemlidir. Birinci aşamada kalp yetersizliği düşünülüyorsa ikinci aşamaya geçilir. Bu aşamada EKG ve göğüs radyografisinin yanısıra BNP ölçümleri (eğer yapılabiliyorsa) yer alır. Kalp yetersizliği hastalarının hemen hemen tamamında EKG değişiklikleri söz konusudur. Bu değişikliklerin hiç biri kalp yetersizliği tanısına varmak için yeterli değildir, ancak EKG’nin tamamen normal olması semptom ve bulgulara neden olabilecek diğer nedenlerin araştırılmasını gerektirir. Göğüs radyografisinde pulmoner konjesyon ve/veya kardiyomegalinin saptanması kalp yetersizliği tanısını destekler. Bu bulguların olmaması kalp yetersizliği olasılığını azaltır. Plazma BNP veya NT-proBNP düzeylerinin yüksek olması kalp yetersizliği tanısını desteklerken normal bulunması kalp yetersizliği tanısından büyük ölçüde uzaklaştırır. Bu ölçümlerinin yorumlanmasında hastanın kullanmakta olduğu ilaçların dikkate alınması gerekir. ACE inhibitörü, anjiyotensin II reseptör blokeri ve beta bloker kullanımı sonuçları etkiler ve yorumlanmasını güçleştirir. İkinci aşamadaki yöntemlerle ilgili sonuçların normal bulunmaması durumunda üçüncü aşamaya geçilir. Bu aşamada objektif değerlendirmeye olanak tanıyan ekokardiyografi ve -eğer bu yöntemle sonuca varılamıyorsa- kardiyak nükleer anjiyografi ya da manyetik rezonans görüntüleme yer alır. Ekokardiyografi kalp yetersizliği tanısında çok önemli yer tutar. Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyon bozukluğunu ortaya koymanın yanısıra kalp yetersizliği nedeninin ve eşlik eden durumların (trombüs gibi) saptanmasında da yararlıdır. İkinci aşama sonrasında kalp yetersizliği tanısına varılan hastalarda da kalp yetersizliğinin tipini ve nedenini belirlemek amacıyla ekokardiyografiye başvurulur. Ekokardiyografinin yeterli olmadığı durumlarda (seyrek olarak) diğer görüntüleme yöntemlerinden yararlanılır. Bu üç aşamanın sonrasında kesin tanıya varılamıyorsa dördüncü aşama olarak kalp yetersizliği tedavisine alınan yanıt değerlendirilerek tanı konur.

Sonuç olarak plazma BNP veya NT-proBNP düzeylerinin ölçümü kalp yetersizliği tanısında ikinci aşamada yer alan yöntemlerden biridir. Bu ölçümleriaynı aşamada yer alan EKG ve göğüs radyografisi gibi hızla sonuç verir ve onlar gibi ucuzdur. Ayrıca günümüzde bir çok laboratuarda uygulanabilmektedir. Kalp yetersizliğinin daha erken evrelerinde, semptomsuz hastalarda sol ventrikül sistolik ve/veya diyastolik fonksiyon bozukluğunun tanısında da BNP ve NT-proBNP ölçümlerinden yararlanılabilir. Ancak bu koşullarda seçilecek ilk yöntem ekokardiyografidir.

Acil ünitelerde BNP’nin ve NT-proBNP’nin kalp yetersizliği tanısındaki yeri nedir?

Acil ünitelerde kalp yetersizliğinin ayırıcı tanısında ve hastaların izleminde BNP ve NT-proBNP ölçümlerinin kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Özellikle akut dispne tanımlayan hastalarda yapılan klinik çalışmalar vardır. Bunlardan biri olan BNP (Breathing Not Properly) çalışmasına akut dispne tanımlayan 1.586 hasta (yedi merkezden) alınmıştır. Yüksek (>100 pg/ml) BNP düzeylerinin kalp yetersizliği tanısında duyarlılığının %86, negatif prediktif değerinin %96 olduğu saptanmıştır. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu olan kalp yetersizliği hastalarında sistolik fonksiyon bozukluğu olmayanlara kıyasla BNP düzeyleri daha yüksek (ortalama 821 pg/ml’ye karşın 413 pg/ml, p <0.001) bulunmuştur. REDHOT (the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial) çalışması yine akut dispne tanımlayan ve BNP düzeyleri yüksek (>100 pg/ml) olan 10 merkezden 464 hastanın katılımıyla gerçekleşmiştir. Bu çalışmada BNP düzeylerinin kalp yetersizliği ciddiyetini hekimlerin BNP düzeylerini bilmeden yaptıkları değerlendirmeye kıyasla daha iyi gösterdiği ve hastaların izleminde BNP düzeylerinin yararlı olduğu gösterilmiştir. PRIDE (ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department) çalışmasında ise akut dispne nedeniyle acil servise başvuran 600 hasta değerlendirilmiştir. Kalp yetersizliği olan hastalarda NT-proBNP düzeyleri çok yüksek (ortalama 4.054 pg/ml) iken akut dispnenin kalp yetersizliği dışındaki nedenlere bağlı olduğu hastalarda oldukça düşüktür (131 pg/ml). Bu çalışmanın sonuçlarına göre akut kalp yetersizliği tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllük için NT-proBNP düzeylerinin 50 yaşın altındaki hastalarda > 450 pg/ml, 50 yaş ve üzerindeki hastalarda ise > 900 pg/ml olarak alınması uygundur. Akut kalp yetersizliğini dışlamak için en uygun NT-proBNP düzeyleri ise < 300 pg/ml’dir (negatif prediktif değer % 99). PRIDE çalışmasında akut kalp yetersizliği tanısında tek başına klinik değerlendirmeye kıyasla tek başına NT-proBNP ölçümlerinin daha üstün olduğu da gösterilmiştir. Acil ünitelerde akut dispnenin ayırıcı tanısında yalnızca klinik değerlendirmeyle karara varmak genellikle kolay değildir ve BNP ya da NT-proBNP’nin eklenmesi doğru ve erken tanı için oldukça önemlidir.

Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun korunduğu kalp yetersizliğinde BNP ve NT-proBNP ölçümlerinin yararı sınırlı mıdır?

Gerek sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğunun olduğu ve gerekse sol ventrikül sistolik fonksiyonunun korunduğu kalp yetersizliğinde BNP ve NT-proBNP ölçümleri tanıda önemli yarar sağlar. İzole diyastolik fonksiyon bozukluğunda BNP ve NT-proBNP düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Sistolik fonksiyon bozukluğu olan kalp yetersizliği hastalarında sistolik fonksiyonun korunduğu hastalara kıyasla plazma BNP ve NT-proBNP düzeyleri daha yüksektir. Hem sistolik hem de diyastolik fonksiyon bozukluğu olan kalp yetersizliği hastalarında ise genellikle en yüksek düzeyler saptanır. Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun bozulduğu ve korunduğu kalp yetersizliği hastalarının ayırt edilmesinde BNP ve NT-proBNP ölçümlerinden yararlanmak doğru bir yaklaşım olarak görünmemektedir ve bu konuda ekokardiyografiye başvurmak doğru olur.

Kalp yetersizliği tanısında BNP’yi mi NT-proBNP’yi mi seçelim?

Gerek BNP ve gerekse NT-proBNP ölçümleri kalp yetersizliği tanısında yararlıdır. Ancak aralarında bazı farklar vardır. Örneğin NT-proBNP sodyum tüketiminden ve glomerül filtrasyon hızından BNP’ye kıyasla daha az etkilenir. Günümüzde NT-proBNP ölçümleri BNP ölçümlerine kıyasla daha yaygın olarak kullanılmaktadır.

 

Sayın Prof. Dr. Barış İlerigelen konuyla ilgili daha detaylı bilgi için aşağıdaki kaynakları önermişlerdir:

• Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Eur Heart J 2005; 26: 1115-1140.
• Maisel AS, McCord J, Nowak RM, et al. Bedside B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction. Results from the Breathing Not Properly Multinational Study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 2010-2017.
• Maisel A, Hollander JE, Guss D, et al. Primary results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). A multicenter Study of B-type natriuretic peptide levels, emergency department decision making, and outcomes in patients presenting with shortness of breath. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1328-1333.
• Januzzi JL Jr, Camargo CA, Anwaruddin S, et al. The N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) study. Am J Cardiol 2005; 95: 948-954.
• Green SM, Martinez-Rumavor A, Gregory SA, et al. Clinical uncertainity, diagnostic accuracy, and outcomes in emergency department patients presenting with dyspnea. Arch Intern Med 2008; 168: 741-748. İltiümür J, Karabulut A, Toprak N. İzole diyastolik hipertansiyonda NT-proBNP. Dicle Tıp Dergisi 2005; 32: 165-171.