Doç.Dr.Ahmet Ekmekçi
Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp Ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, İstanbul

Soru: Neprilisin ve Renin-Anjiyotensin Sistem Dual İnhibisyonun mantığı nedir?

Cevap: Natriüretik peptidler (NP) sodyum ve su balansınının korunmasına yardım eden hormon ailesidir. Üç tip natriüretik peptid tanımlanmıştır. Bunlar atriyal NP (ANP), beyin (veya B-tip) NP (BNP) ve C-tip NP'dir (CNP). NP'ler genellikle kalp yetersizliği hastalarında görülen artmış plazma hacmi ve sol ventriküler dolum basınçlarına cevap olarak salgılanır. Kalp yetersizliği hastalarında bu yüzden NP'ler artmıştır.1 NP'ler su ve tuz dengesini korumanın yanında arteriyel basıncı ve kan hacmini düzenler, venöz sistem, böbrekler ve beyine etkisi vasıtasıyla sempatik inhibisyona katkıda bulunur. NP'ler doğrudan vazodilatasona neden olarak ventriküler ön yükü, sistemik vasküler direnci ve kan basıncını düşürür. Ayrca, NP'ler glomerüler filtrasyon hızını artırarak su ve tuz atılımını sağlar. NP'ler böbrek jukstaglomerüler hücrelerinden renin salınımını azaltır ve böylece plazma anjiyotensin II ve aldesteron sekreyonu azalır. NP'ler dolaşımdan NP reseptör-C'ye bağlanarak ve membran metalloendopeptidaz olarak da bilinen neprilysin tarafından yıkılarak temizlenir.2 Neprilisin çeşitli dokularda üretildiği kanıtlanmış olsa da en çok böbrek dokularında üretilir. ANP, BNP, CNP, bradikinin, substance P, adrenomedullin, glukagon ve vazoaktif intestinal peptid gibi birçok endojen peptidin yıkımını katalize eder ve ayrca anjiyotensin II yıkımına katkıda bulunur1.

Neprilisin bir nötral endopeptidazdır ve natriüretik peptidlerin, bradikinin, adrenomedüllin, glucagon ve vazoaktif intestinal peptid gibi endojen vasoaktif peptidlerin yıkımına aracılık ederek düzeylerini azaltır. Neprilisin çeşitli dokularda bulunmakla birlikte en çok böbrekte bulunur. Kalp yetmezliği (KY) tedavisinde neprisilin inhibisyonunun amacı; bu maddelerin düzeylerinin azalmasını engelleyerek bu maddelerin azalmasına bağlı gelişen su ve sodyum retansiyonu, vazokontriksiyon ve uygunsuz remodeling ile sonuçlanan nörohumoral aşırı aktivasyonun önlemektir.

LCZ696 (sacubitril valsartan) anjiyotensin reseptör neprilisin inhibitörünün ilk örneğidir. LCZ696 bir neprilisin inhibitörü olan sacubitril ve anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) olan valsartan’ın anyonik formunun birleşimi ile oluşan yeni bir kristalin kompleksidir (Şekil, referans 1’den alınmıştır). Ağız yolu ile alındıktan hemen sonra LCZ696 sacubitril ve valsartana ayrılır. Sacubitril, diğer ismiyle AHU-377 bir ön ilaçtır ve enzimatik ayrışmadan sonra aktif formu olan LBQ657’ye dönüşür.

Neprilisin N-terminal pro BNP (NT-proBNP) yıkımına aracılık etmez. Neprilisin inhibitörü kullanan hastalarda töropatik etkiyi ve prognozu değerlendirmede NT-proBNP yararlı kardiyak gösterge olmaya devam etmektedir.3

Soru: Neprilisin inhihibitörünün ilk örneği nedir?

Cevap: Candoxatril ağızdan alınabilen ilk neprilisin inhibitörüdür. Candoxatril doz bağımlı ANP ve natriürezde artış ile ilişkiliydi. Fakat, neprilisinin anjiyotensin II yıkım etkisinden dolayı candoxatril kullanan hastaların dolaşımında anjiyotensin II konsantrasyonunda artış saptandı.4 Candoxatrilin hipertansiyon hastalarında kan basıncı düşüşü sağlamadığı, kalp yetmezlikli hastalarda sistemik vasküler direnci ve pulmoner direnci düşürmediği gösterildiğinden gelişimi sonlandırılmıştır.5 Birbaşka neprilisin inhibitörü olan ecadotril, 279 kalp yetersizliği hastasının dahil edilldiği bir çalışmada denenmiş ve herhangi bir fayda sağlamadığından üretimi durdurulmuştur.6

Soru: Neprilisin ve Renin-Anjiyotensin Sistem Dual İnhibisyonun ilk örneği nedir?

Cevap: Omapatrilat, neprilisin ve anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) dual inhibisyonunu sağlayan bir ajandır. IMPRESS7 çalışmasında lisinopril ile omapatrilat kalp yetersizliği hastarında karşılaştırılmştı. Omapatrilat ölüm, hastaneye başvuru ve kalp yetersizliği bileşik sonlanım noktalarında lisinoprile göre daha iyi sonuçlar sağlamıştı. Ayrıca, omaparilat grubunda kalp yetersizliği semptomlarında daha fazla iyileşme görülmüştü. Ümit veren bu sonuçların ardından OVERTURE8 çalışmasında omapatrilat ve enalapril kronik kalp yetmezliği hastalarında karşılaştırıldı. Araştırmacılar bileşik sonlanım noktası olan ölüm ve hastaneye yatışta omapatrilatın enalaprile üstün olmadığını gösterdi. Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) omapatrilatın güvenlik veritabanını incelediğinde özellikle Afro-Amerikanlarda ve sigara kullananlarda şiddetli anjiyoödemin (sadece ACE inhibisyonu ile karşılaştırıldığında) görece yüksek olduğunu saptamış ve bu nedenden dolayı ilacı onaylamamıştır.9 OCTAVE10 çalışması 25302 hipertansif hastanın katıldığı omapatrilat ve enalapril tedavisinin karşılaştırldığı randomize aktif-kontrollü, çok merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada kan basıncı hedeflerine ulaşmada omapatrilat daha avantajlı gözükse de, anjiyoödem görülme oranı omapatrilat alan hastalarda daha yüksekti (%2.17 vs %0.68). Anjiyoödem oluşumunda bradikininin, des-Arg9-bradikinin ve muhtemelen substance P gibi vazodilatasyona neden olan ve vasküler geçirgenliği artıran vazoaktif peptidlerin artmasının rol oynadığı düşünülmektedir.11 Bradikinin büyük çoğunluğu ACE tarafından yıkılsa da az bir kısmı aminopeptidase P, neprilisin ve dipeptidil peptidaz 4 aracılığıyla yıkılır. Omapatrilatın ACE inhibisyonunun yanında neprilisin ve aminopeptidaz P inhibisyonunu gerçekleştirmesi anjiyoödem oluşumunda artışı açıklayabilir.12 Bu durumda ACE inhibisyonu yerine AT1 reseptör blokajı anjiyoödem riskini azaltabiliceği ve natriüretik peptitlerin yararlı fizyolojik cevabını artırabileceği düşünülebilir.

Soru: Angiotensin Reseptör–Neprilisin inhibitorü (ARNİ)’nün farkı nedir?

Cevap: Anjiyotensin reseptör neprilisin inhibitörü (ARNI) olan LCZ696 (sacubutril valsartan) kendi sınıfında geliştirilen ilk ilaçtır. LCZ696 neprilisin inhibitörü olan sacubitril ve anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) olan valsartanın anyonik formlarının, sodyum katyonlarının ve su moleküllerinin birleşiminden oluşan kristalin kompleksidir.13 LCZ696 ağız yoluyla alındıktan bir müddet sonra sacubitril ve valsartana ayrışır. Sacubitril (AHU-377) bir ön ilaçtır, sindiriminden 3.5 saat sonra enzimatik ayrışmayla aktif formu olan LBQ657'ye dönüşür. Valsartanın yarı ömrü ve LBQ657'nin yarı ömrü benzerdir (sırasıyla 12saat ve 14 saat). Bu durum ilacın günde iki doz verilmesini gerektirir.14

Soru: PARADIGM-HF çalışması bize ne gösterdi?

Cevap: PARADIGM-HF çalışması düşük ejeksiyon fraksiyonlu (EF<%40) kalp yetersizliği (HFrEF) hastalarında LCZ696'nın morbidite ve mortaliteyi azaltabileceği hipotezini test etmek için tasarlanmıştır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; New York Kalp Cemiyeti (NYHA) sınıf II-IV, EF<%40, plazma BNP ?150 pg/ml (veya NT-proBNP ?600 pg/ml) veya eğer hasta son 12 ay içinde kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatmış ise BNP ?100 pg/ml (or NT-proBNP ? 400 pg/ml) idi. Hastalar çalışmaya katılmadan 4 hafta boyunca enalapril ?10 mg/güne eşdeğer sabit doz ACE veya ARB almış olması gerekiyordu. Primer sonlanım noktası kardiyovasküler mortalite veya kalp yetmezliği için hastaneye yatış idi. Sekonder sonlanım noktası ise böbrek yetmezliği gelişene kadar geçen süre ve tüm nedenlere bağlı mortalite idi. PARADIGM-HF15 çalışmasına özel, hastaların her iki ilacı tolere edip edemeyeceğininden emin olmak için 6 haftalık tek-kör aktif alıştırma "run-in" periyodu tasarlanmıştır . Alıştırma periyodunu tamamlayan katılımcılar çift kör biçimde LCZ696 (2x200 mg/gün) veya enalapril (2x10 mg gün) kollarına randomize edilmişti. Çalışma 8442 hastanın alındığı, çokmerkezli bir çalışmaydı (47 ülkeden 944 merkez). Çalışmanın temel özellikleri HFrEF popülasyonunun karekteristiğini yansıtıyordu. Ortalama yaş 64, ortalama EF %29±6, beta bloker alan hasta oranı %93, mineralokortikoid reseptör antagonisti kullanma oranı %60 idi. Çalışma popülasyonunun çoğu NYHA sınıf II (%70) ve sınıf III (%24) idi. Ortalam 27 aylık takip süresi sonunda LCZ696'nın enalaprile belirgin üstünlüğü nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştı. LCZ696 kolunda ilacı bırakma oranı %17.8 enalapril kolunda ise bu oran %19.8 idi. LCZ696 ve enalapril için ortalama günlük doz sırasıyla 375 mg ve 18.9 mg'dı. LCZ696 primer sonlanım noktası olan kardiyovasküler mortalite veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışta %20'ye kadar azalma sağlamıştı (hazard ratio [HR]: 0.80; 95% confidence interval [CI]: 0.73-0.87; p=0.0000004) Tüm nedenlere bağlı mortalitede %16(HR: 0.84; 95% CI: 0.76 -0.93; p < 0.0002) tek başına kardiyovasküler mortalitede %20 (HR: 0.80; 95% CI: 0.71=0.89; p=0.00008) tek başına kalp yetmezliği için hastaneye yatışta %21(HR: 0.79; 95% CI: 0.71-0.89; p=0.00008) azalma gösterilmişti. Hipotansiyon LCZ696 grubunda daha yaygın görülse de (p<0.001) hipotansiyon nedeniyle tedaviyi bırakma oranı her iki grupta benzerdi. Serum kreatinin serum potasyum ve öksürük LCZ696 kolunda daha seyrek izlendi. Şiddetli anjiyoödem görülme sıklığı her iki grupta da çok nadir ve benzerdi. PARADIGM-HF çalışmasının güncel analizleri ilk kez 2014 Amerika Kalp Cemiyeti (AHA) kongresinde16 sunuldu ve Circulation17 dergisinde orjinal makale olarak yayınlandı. Circulation dergisinde yayınlanan makaledeki analizler önceden belirlenmiş ölümcül olmayan klinikte bozulma ölçümleri üzerine odaklanmıştı. Bu makalede LCZ696'nın (enalapril ile karşılaştırıldığında) olumsuz klinik gidişatı değiştirebileceği gösterildi. Kalp yetersizliği için medikal tedaviyi yoğunlaştırma gereksinimi %16 (p=0.003) veya kalp yetmezliği kötüleşmesinden dolayı acil servise başvuru %30 (p=0.001) enalapril grubuna göre LCZ696 grubunda daha azdı. Enalapril grubu ile karşılaştırıldığında LCZ696 grubunda kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışta %23 (p<0.001) , yoğun bakım gereksiniminde %18 (p=0.005) azalma saptandı. Ayrıca yine LCZ696 hasta kolunda intravenöz pozitif inotrop ajan ihtiyacı %31 (p<0.001) ve kalp yetersizliği için cihaz implantasyonu ve kardiyak transplantasyon ihtiyacı %22 azalmıştı (P=0.07). LCZ696 kolunda kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışta düşme randomizasyondan sonraki ilk 30 gün içinde görülmüştü. LCZ696 miyokardiyal duvar stresini ve hasarını gösteren biyobelirteçlerde (NT-proBNP, troponin) erken ve kararlı düşme sağlamıştı. Circulation dergisindeki makalede ani ölüm ele alınmamıştı.2014 AHA kongresinde açıklananan analizlerde LCZ696'nın ani kardiyak ölümü %20 (p=0.008) azalttığı gösterilmişti.

Kaynaklar

1. Daniels LB, Maisel AS. Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol 2007;50:2357–68.
2. Potter LR. Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J 2011;278: 1808–17.
3. Martinez-Rumayor A, et al. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol 2008;101(Suppl):3A–8A.
4. Ando S, Rahman MA, Butler GC, Senn BL, Floras JS. Comparison of candoxatril and atrial natriuretic factor in healthy men. Effects on hemodynamics, sympathetic activity, heart rate variability, and endothelin. Hypertension 1995;26: 1160–6.
5. Dowell G, Nicholls DP. The endopeptidase inhibitor, candoxatril, and its therapeutic potential in the treatment of chronic cardiac failure in man. Expert Opin Investig Drugs 1999;8:79–84.
6. Cleland JG, Swedberg K, for the International Ecadotril Multi-Centre Dose-Ranging Study In- vestigators. Lack of efficacy of neutral endopeptidase inhibitor ecadotril in heart failure. Lancet 1998;351:1657–8
7. Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapa- trilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000;356:615–20.
8. Packer M, Califf RM, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, Swedberg K. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002;106:920 – 926.
9. Tabrizchi R. Omapatrilat. Bristol-Myers Squibb. Curr Opin Investig Drugs 2001;2: 1414-1422
10. Kostis JB, Packer M, Black HR, Schmieder R, Henry D, Levy E. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004;17:103 – 111.
11. Byrd JB, et al. Dipeptidyl peptidase IV in angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema. Hypertension 2008;51:141–7.
12. Fryer RM, et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors on evoked hypotension in rats: rank efficacy of enzymes associated with bradykinin mediated angioedema. Br J Pharmacol 2008;153:947–55.LC.
13. Feng L, Karpinski PH, Sutton P, et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6.
14. Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacoki- netics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol 2010;50: 401–14.
15. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371: 993–1004.
16. McMurray JJV. The Prospective Comparison of Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) Trial. Abstract: American Heart Association Scientific Sessions 2014
17. Packer M, McMurray JJV, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition and Clinical Progression in Surviving Patients with Heart Failure. Circulation. 2014.