Prof. Dr. Ahmet Temizhan
TKD Kalp Yetersizliği Çalışma Grubu Yönetim Kurulu üyesi, önceki başkan
Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi, Ankara

İlaçların uygulama endikasyonları klinik araştırmalar sonucunda elde edilen kanıtların güçlerine göre kılavuzlar tarafından sınıflandırılır. Sınıf I endikasyon “mutlaka verilmesi” gereken, sınıf III endikasyon ise “verilmesinde fayda olmayan veya verilmesi zararlı olan” ilaçları tanımlar. Konumuz olan sınıf II endikasyonlar ise verilmesinde zarar olmayan ancak sağlayacağı yararın kanıtı sınıf I endikasyon kadar güçlü olmayan ilaçlar için kullanılmaktadır. Tartışmaların ağırlıkta olduğu, arada kalan bu grup yine klinik araştırmalardan gelen kanıtlara göre sınıf IIa “verilmesinde fayda var” ve sınıf IIb “verilebilir- zararı yok ancak yararı kesin değil” olarak iki endikasyon sınıfını içerir.

Bu yazıda Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri kılavuzlarında kronik kalp yetersizliği tedavisinde sınıf II endikasyon ile önerilen digoksin, ivabradin ve omega-3 PUFA tedavilerini klinik pratiğimizde nasıl uygulayacağımızı tartışacağız.

Digoksin

Avrupa ve Amerika kılavuzlarında digoksin farklı sınıf endikasyonlarda önerilmiştir. Avrupa kılavuzu ACEİ/ARB, MRA ve beta bloker tedavisine rağmen semptomları (NYHA sınıf II-IV) devam eden (veya beta blokeri tolere edemeyen) sinüs ritminde, EF ?%45 olan hastalarda kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış riskini azaltmak için digoksin’i sınıf IIb kanıt düzeyi B ile önermiştir. Ancak kalp hızı ?70 atım/dk olan hastalarda ivabradin'in öncelikli alternatif olduğunu belirtilmiştir. Yine beta bloker, ACE inhibitörü (veya ARB) ve MRA (veya ARB) tedavisine rağmen semptomları (NYHA sınıf II-IV) devam eden, EF ?%45 olan hastalarda da kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış riskini azaltmak için digoksin sınıf IIb kanıt düzeyi B olarak önerilmiştir.

ACC/AHA kılavuzunda ise daha sade bir tanımlama ile düşük EF kalp yetersizliğinde, kontrendikasyon yoksa, digoksinin hastaneye yatışların azaltılmasında faydalı olabileceği belirtilerek sınıf IIa kanıt düzeyi B ile önerilmiştir.

Digoxin ile ilgili kanıtlar

NYHA sınıf II veya III hastalara 2-5 sene süreyle verilen digoxin tedavisinin mortaliteye etkisi saptanmamıştır ancak ılımlı bir kombine risk (mortalite+yatış) azalması olmuştur. Bu fayda ACE inhibitöründen, atriyal fibrilasyon varlığından ve kalp yetersizliği etiyolojisinden (iskemik, non-iskemik) bağımsız olarak sağlanmıştır. Digoksin tedavisi ile 1-3 ay içinde semptomatik iyileşme, yaşam kalitesinde artış ve egzersiz kapasitesinde artış olmaktadır.

ACC/AHA kılavuzunda digoksin için hasta seçimi şu şekilde özetlenmiştir;

• 1-Hastanın öncelikle sınıf I endikasyon ilaçlara cevap vermesini beklemek gerekir. Bu ilaçlara rağmen semptomları devam eden hastalarda digoksin düşünülebilir.
• 2-Digoksin kullanan ancak renin angiotensin sistem blokeri veya beta bloker kullanmayan hastalarda digoksin kesilmemeli bu hastalara nörohormonal antagonistler ilave edilmelidir.
• 3-Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda kalp hızını düşürmek için digoksin özellikle verilebilir. Beta bloker ile birlikte verildiğinde egzersiz kalp hızını daha iyi düşürürler.
• 4- Serum digoksin düzeyinin 0.5 to 0.9 ng/mL arasında tutulması gerekir

İvabradin

Avrupa kılavuzu SHIFT çalışması sonuçlarına dayanarak ivabradin'ni; ACE inhibitörü (veya ARB), mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA) veya ARB ve kanıta dayalı dozda (veya maksimum tolere edilen dozda) beta bloker tedavisine rağmen semptomları (NYHA sınıf II-IV) devam eden, kalp hızı halen ?70 atım/dk olan, sinüs ritminde ve EF ?%35 hastalarda kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış riskini azalmak için verilebileceğini sınıf IIa kanıt düzeyi B olarak, yine beta blokeri tolere edemeyen aynı grup hastada kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış riskini azalmak için verilebileceğini sınıf IIb kanıt düzeyi C olarak ilk defa önermiştir. Kalp yetersizliği veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalarda antianginal tedavi önerilerinde beta blokerler birinci seçenek olarak yerini korurken sinüs ritminde olan hastalarda beta blokere alternatif tedavi (sınıf IIa kanıt düzeyi A) ve ilave tedavi (sınıf I kanıt düzeyi A) olarak ivabradin yeni kılavuzda yer almıştır.

ESC kılavuzunda ivabradin için hasta seçimi şu şekilde özetlenmiştir;

• 1-Sınıf I endikasyon ilaçlara cevap vermesini beklemek gerekir. Bu ilaçlara rağmen semptomları devam eden hastalarda ivabradin düşünülür.
• 2-Kanıtlı dozda veya maksimal tolere edilebilen dozda beta bloker kullanan (veya beta blokeri tolere edemeyen) hastalarda
• 3-Kalp hızı ?70 atım/dk
• 4-Sinüs ritminde ise ivabradin tedaviye eklenir

Not:Amerika Birleşik Devletlerinde ivabradin henüz ruhsat almadığı için ACC/AHA kılavuzunda ivabradin şimdilik yer almamıştır.

Omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri (n-3 PUFA)

n-3 PUFA’nın kalp yetersizliğinde kullanımıyla ilgili de ilk defa kılavuzda öneri yapılmıştır. Kalp yetersizliği hastalarına (EF değeri belirtilmemiş) ACE inhibitörü (veya ARB), beta bloker ve MRA (veya ARB) tedavisine ilave olarak ölüm riskini ve kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış riskini azaltmak için n-3 PUFA preparatlarının kullanılabileceği sınıf IIb kanıt düzeyi B olarak önerilmiştir. Öneriye temel olan GISSI-HF çalışmasında mevcut tedaviye eklenen 1 gr/gün n-3 PUFA tedavisi ile birincil birleşik sonlanımda (ölüm veya kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış) %8 RR azalması sağlanmıştır.n-3 PUFA tedavisinin kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatışa etkisi olmamıştır ve miyokart enfarktüsü sonrasında kullanımıyla ilgili veriler netlik kazanmamıştır.

n-3 PUFA kullanımı ile ilgili yorum;

• 1-Hastanın sınıf I endikasyon ilaçlara cevap vermesini beklemek gerekir. Bu ilaçlara rağmen semptomları devam eden hastalarda günde 1 g omega-3 yağ asitleri verilebilir.
• 2-FDA onaylı omega-3 yağ asidi preparatında 1-g kapsül 850 mg EPA, DHA (1/1.2) içermektedir
• 3-Türkiye Cumhuriyetinde 500-mg kapsülde EPA 180 mg ve DHA 120 mg içermektedir. Dolayısyla günde 8 kapsül alması gerekir ve bu pratik bir uygulama değildir.
• 4-Bunun yerine hastalara balık yemesini önerebiliriz. Hangi balıkları ne kadar yiyelim ?

Sonuç olarak; kronik kalp yetersizliği tedavisi çoklu ilaç tedavilerini uygun dozlarda ve kombinasyonlarda verilmesiyle gerçekleşir. Sınıf I ilaçlar olan ACEİ (veya ARB), beta blokerler ve MRA kontrendikasyon yok ise mutlak suretle verilmelidir. Sınıf II endikasyonlu ilaçlar çoklu tedavi içerisinde bizlere oldukça yardımcı olabilirler. Sınıf II endikasyonlu ilaçların ortak özellikleri; sınıf I kadar güçlü kanıtlarının olmaması, semptomatik düzelme sağlamaları ve hastaneye yatışları azaltmaları (ivabradin ile kalp yetersizliğine bağlı ölüm oranlarında azalma sağlanmaktadır) ve sınıf I ilaçlara yardımcı etki göstermeleridir. Bu açıdan sınıf I endikasyonlu ilaçların semptomatik olarak yeterli olmadığı durumlarda sınıf II endikasyonlu ilaçlar (IIa veya IIb) hastanın tedavisi bireyselleştirilerek tedaviye eklenmelidir.