Uz. Dr. Taner Ulus

Kalp yetersizliği (KY) patofizyolojisinde sempatik sinir sistemi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktivitesinin anahtar rol oynadığı bir hastalıktır. Artmış RAAS aktivitesi periferik dirençte artma, su ve tuz retansiyonu ile ilişkilidir. Bu yüzden KY tedavisinde RAAS blokajı önemli bir hedef haline gelmiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEİ) ya da anjiyotensin reseptör blokerleri ile (ARB) kronik tedavide, plazma renin aktivitesi (PRA) ve anjiyotensin 1 (AT1) düzeylerinde refleks artış meydana gelir ve bunun sonucunda tedavinin etkinliği azalır.
Direkt renin inhibitörleri, ACEİ ya da ARB’nin aksine PRA ve AT1 düzeylerinde azalma sağlarlar. Aliskiren ilk oral PRA inhibitörüdür. Oral alındıktan sonra plazma yarı ömrü yaklaşık 40 saattir. Esas olarak safra yolu ile değişmeden elimine olur ve sitokrom enzim sistemiyle metabolize olmadığından ilaç etkileşimi nadir görülür.

Bu uluslararası, çok merkezli çalışmada kronik sistolik KY ve NHYA sınıf II-IV hastalarda Aliskiren’in tek başına ya da Enalaprille kombine olarak kardiyovasküler (KV) nedenli ölüm ve KY nedeniyle hastane yatışı üzerine etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu 35’in altında olan, plazma B-tip natriüretik peptid seviyesi yüksek hastalar alınırken, semptomatik hipotansiyonu, akut dekompanse KY, akut koroner sendrom kliniği olanlar ve inotrop tedavi alanlar çalışmadan dışlanacaktır.

Çalışmaya dahil edilme kriterlerini taşıyan ve günlük en az 10 mg Enalaprili tolere eden kronik KY hastaları, run-in periyodu ve çift kör tedavi periyodu olarak iki basamakta tedavi edilecektir (Şekil 1).

Run-in periyodu: Çalışmaya hazırlık dönemi olarak kabul edilebilir. İki amacı vardır. İlki, hastalara maksimum fayda sağlamak için Enalapril dozunu tolere edilebilen maksimum seviyeye çıkarmaktır. İkincisi, Aliskireni çalışmada hedeflenen dozun yarısı kadar verip, hastaların tolere edebilmesini sağlamaktır. Bu periyod 3 aşamalıdır ve hastalar güvenlik ve tolerabilite (hiperkalemi, semptomatik hipotansiyon, renal disfonksiyon, dirençli ortostatik semptomlar) açısından da izlenecektir. İlk iki aşamada Enalapril başlanacak ve doz maksimum tolere edilen seviyeye arttırılacaktır. İlk iki aşamanın sonunda hastalar Enalaprilin tolere edildiği maksimum seviyeye göre yüksek ve düşük doz gruplarına ayrılacaktır (5 mg 2x1 ya da 10 mg 2x1). Üçüncü aşamada ise yüksek ve düşük doz gruplarına 150 mg Aliskiren verilecektir.

Run-in periyodunu başarılı şekilde geçen hastalar çift kör tedavi periyoduna alınacaktır.  Burada tek başına Aliskiren, tek başına Enalapril ya da ikisinin kombinasyonu olarak hastalar 3 kolda izlenecektir.  İlk 2 hafta Aliskiren dozu 150 mg olup, daha sonrasında 300 mg’a arttırılacaktır. Tek başına Enalapril ve kombinasyon kolları, düşük ve yüksek doz Enalapril doz grupları olarak kendi içinde tekrar ikiye ayrılacaktır. Hastalarda Enalapril dozu tolere edilen maksimum doza (hedef doz: SOLVD çalışmasında ulaşılan 16.6 mg/gün) arttırılmaya çalışılacaktır.

Çalışmanın primer son noktası kronik KY hastalarında KV ölüme ya da KY nedeniyle ilk hastane yatışına kadar geçen süre bakımından Aliskiren/Enalapril kombinasyonunun Enalaprile üstün olup olmadığını, Aliskirenin de Enalaprile üstün ya da en azından eşdeğer olup olmadığını belirlemektir.

Eğer çalışma sonuçları Aliskiren lehine olumlu sonuçlanırsa, kronik KY’nin güncel tedavisinde Aliskiren mevcut RAAS blokerleriyle kombine ya da alternatif bir tedavi olarak gündeme gelebilir.