Endometriozis ve Kardiyovasküler Hastalık

Dr. Aytül Belgi Yıldırım
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji ABD

   Endometriozis, üreme döneminde olan kadınların yaklaşık %10’nu etkileyen kronik-jinekolojik bir hastalıktır (1). Uterus dışı dokularda endometrium benzeri dokunun bulunması olarak tanımlanır. Bu anatomik tanımlamanın yanında endometriozis; hormonal, inflamatuvar ve sistemik kompleks bir durum olarak kabul edilir. Son dönem yapılan çalışmalar, endometriozis ile sistemik inflamasyon, pro-aterojenik lipid profili, endotel disfonksiyonuna neden olan oksidatif stres ilişkisini ortaya koymuştur (2). Endometriozis tanısı çoğunlukla cerrahi sırasında konduğu ve tanı almamış vakalar olduğu için uzun dönem etkilerine yönelik tedavi yaklaşımları tam olarak yapılamamaktadır. 

   Kadınlarda kardiyovasküler riski etkileyen jinekolojik ve obstetrik hastalıklar uzlaşı dokümanı Mart 2021’de güncellenmiştir (3). Endometriozisin gerçek sıklığı tam olarak bilinmemektedir. Tanıda laparoskopi önemli rol oynamakla birlikte, son dönemde tanısal yaklaşımda farklı görüntüleme yöntemleri de kullanılmaya başlamıştır. Asemptomatik kadınlarda %2-11, infertilitede %5-50, pelvik ağrıda %5-21 sıklığında bildirilmektedir (4).

   Endometrioziste en sık semptom ve bulgular; pelvik ağrı, disparoni, dismenore ve infertilitedir. Ancak asemptomatik vakaların olduğu da unutulmamalıdır. Hayat kalitesinde azalma, halsizlik, depresyon, analjezik kullanımı, iş gücü kaybı endometrioziste karşılaşılan en önemli sorunlardır.

Endometriosis Fenotipleri ; Superfisiyal peritoneal lezyonlar Over endometriosis Derin infiltratif endometriosis Ekstragenital alanlar (periferik sinir , rektum, diyafram, plevra )

 
 Şekil: Endometriozis ile kardiyovasküler hastalık arasında ilişki için öne sürülen mekanizmalar

Endometriozis ve Ateroskleroz
   Endometriozis ve aterosklerozda ortak patofizyolojik mekanizmalar söz konusudur. Endometrioziste en sık kabul gören hipotez retrograd menstrüasyondur. Endometrial hücreleri içeren menstrüel kan, fallop tüpleri aracılığıyla pelvik alana geçer, yerleşerek büyüyüp kalınlaşmaya ve menstrüel siklusla birlikte kanamaya devam eder. Endometrial kök hücre, kemik iliği kök hücre, lenfovasküler emboli ve şölemik metaplazi farklı yerleşim lokalizasyonlarını açıklamak için ileri sürülen mekanizmalardır.

   Endometriozis özellikle üreme çağında genç kadınlarda izlenirken, ateroskleroz yaşla birlikte hayatın ileri dönemlerinde karşımıza çıkar. Son dönem bulgular hücresel ve moleküler düzeyde ortak noktaları göstermektedir. Kronik inflamasyon, oksidatif stres artışı, hücresel proliferasyon her iki durumun ortak mekanizmalarıdır (5-9). Endometrioziste; hormonal, pro-inflamatuvar, pro-anjiogenetik, immünolojik ve genetik faktörler rol oynar.

   Endometriozis ve Aterosklerozda Ortak Genetik Mekanizma

Son dönemdeki çalışmalar, 9p21 kromozomda CDKN2BAS varyantının endometriozis ve ateroskleroz fenotipleri (intrakraniyal, abdominal aort anevrizması, periferik vasküler hastalık, diyabet ve inme) için yatkınlık oluşturduğunu göstermiştir (10). Genom çalışmalarında, CDKN2B- AS geninde sr10965235 single nükleotid polimorfizminin endometriozis ile ilişkisi ortaya konmuştur. İleri dönem çalışmalar bu konuya daha fazla ışık tutacak gibi görünmektedir.

   Endometriozis ve Kardiyovasküler Risk Faktörleri
Son zamanlarda kardiyovasküler risk faktörleri ile endometriozis ilişkisi ortaya konmaya başlanmıştır.
Hipertansiyon
Birçok çalışmada, hipertansiyon (HT) ve endometriozis arasında kuvvetli ilişkiyi saptanmıştır (Tablo 1). Bu ilişkiyi açıklamak için farklı teoriler ileri sürülmüştür. Endometriozis çevresindeki inflamasyon HT patogenezini açıklayan temel mekanizmaların başında gelir (11). Tedavi sonrası bulgular (histerektomi/oferektomi, erken yaşta cerrahi), endometriozis ve HT arasındaki ilişkide yol gösterici olmuştur. Post-menopozal dönemde veya oferektomi sonrası seks hormonlarında azalmanın HT riskini artırdığı bilinmektedir (12,13). Pelvik ağrı için kullanılan non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar, kan basıncını artırıcı etki gösterir. Endometriozis, gestasyonel HT ve preeklampsi için bağımsız ve önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (14,15-17).

Tablo 1: Endometrisosis ve Hipertansiyon ilişkisini gösteren çalışmalar

Sigara, Hava Kirliliği ve Diyabet

   Sigara, iskemik kalp hastalığında önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, endometrioziste çelişkili bulgular mevcuttur. Bazı çalışmalarda sigaranın, endometriozis riskini azaltabileceği ileri sürülmektedir (27-29). Ancak son dönemde yapılan çalışmalarda endometriozis ile sigara arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır (30). Benzer şekilde endometriozis ile hava kirliliği arasındaki ilişki de spekülatif olmaya devam etmektedir. Diyabet ve endometriozis arasında ortak patolojik mekanizmalar söz konusu olmakla birlikte (özellikle tip 1 DM), diyabet ve endometriozis birlikteliğine dair kuvvetli kanıtlar bulunmamaktadır. Endometriozisli kadınlarda gestasyonel diyabet riskine ait çelişkili bulgular mevcuttur (16-17, 31).

Endometriozis ve Kardiyovasküler Hastalık
   Pelvik inflamatuvar hastalıklı kadınlarda, miyokard enfarktüsü ve inmenin genel popülasyona göre daha sık izlenmesi, iskemik kalp hastalığı ve üst genital sistem inflamasyonu arasında bağlantı kurulmasına neden olmuştur (32-33). Sınırlı sayıda çalışmada, endometriozis ile koroner arter hastalığı/inme arasında ilişki ortaya konmuştur. Geniş ölçekli 2 kohort çalışmasında iskemik kalp hastalığı ve endometriozis ilişkisi gösterilmiştir. Ancak bu çalışmaların kısıtlılıkları da dikkate alınmalıdır. Çalışmaların Kafkas ırkı üzerinde yapılmış olması genellemeyi önlemektedir. Endometriozis tanısı (cerrahi veya klinik şüphe vb.) ve koroner arter hastalığı tanısı (akut miyokard infarktüsü, koroner stenoz vb.) farklılık göstermektedir. Bazı gözlemsel çalışmalarda kontrol grupları arasında tutarsızlıklar bulunmaktadır. Çalışmalarda histerektominin iskemik kalp hastalığını artırdığı gösterilmekle birlikte, bu olguların 50 yaş altında olduğu ve eşlik eden ooferektominin risk artışına katkıda bulunduğu göz ardı edilmemelidir.

Tablo 4: Endometriozis ve Kardiyovasküler hastalık ilişkisini gösteren çalışmalar

Endometriozis ve Venöz Tromboembolik Olaylar
   Sistemik inflamasyonun prokoagülan faktör oluşumunu uyardığı, platelet aktivitesini artırdığı ve tromboembolik olaylara yatkınlık yarattığı bilinmektedir. Araştırmalar, endometrioziste artmış pro-trombotik ve inflamatuvar durumun klinik venöz tromboembolik olaylarda artışa neden olmadığını göstermektedir. Bazı çalışmalarda, doku faktör ekspresyonunda, prokoagülan mikropartikül düzeyinde artış ve koagülasyon parametrelerinde orta düzeyde değişiklik saptanmıştır. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda, gebelik dışında endometriozis ile ilişkili venöz tromboembolik olay riskinde artış saptanmamıştır. Bazı vaka serilerinde, pelvik kitle basısına ve immobilizasyona bağlı venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Endometriozisli gebe kadınlara bu yönden dikkat edilmesi gerektiği söylenebilir. Endometriozis ve tekrarlayan düşükler, venöz tromboemboli için risk faktörü olarak saptanmıştır (34). Üremeye yardımcı tedaviler ve özellikle eksojen hormonlar, venöz tromboz ve iskemik olaylar için dolaylı faktörler olarak düşünülür (35,36). Üremeye yardımcı tedaviler, genel popülasyonda ileri dönemde kardiyovasküler hastalık risk artışına neden olmazken, endometriozisli kadınlarda venöz tromboz riskinde artışa neden olabilmektedir (37).

Endometriozis, Aritmi ve Kalp Yetersizliği
   Literatürde bu konuda veriler kısıtlıdır. Endometrioziste inflamasyona bağlı aritmi riskinde artış olabileceği ileri sürülmekle birlikte, ilişkili olabilecek faktörler (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, hormonal tedavi, OSAS, histerektomi/ooferektomi durumu, diyet, fiziksel aktivite, inflamatuvar durum) dikkate alınmamıştır.  Son zamanlarda over kanseriyle ilişkili olan CA 125, endometriozis, kalp yetersizliği ve yeni başlayan atriyal fibrilasyon ile ilişkili bulunmuştur (38). Mevcut verilerle, endometriozis ile aritmi ve kalp yetersizliği ilişkisini net olarak ortaya koymak mümkün gözükmemektedir.

Endometriozis ve Kardiyovasküler Farmakoloji
   Hayvan çalışmalarında bazı ilaçlar olumlu sonuçlar göstermekle birlikte insan çalışmaları henüz sınırlıdır. Statinler, apopitozu artırır, proliferasyonu azaltır, hücre adezyonu ve motiliteyi azaltır, stromal hücre invazyonunu inhibe eder, anjiogenezi azaltır. Son dönem bulgular, trombositlerin endometriozis gelişimindeki rolünü ortaya koymuştur. Antiplatelet tedavinin, lezyon boyutlarını küçültüp fibrinogenezi engellediği gösterilmiştir.

   Statinler ve anti platelet tedaviler, etki mekanizmaları nedeniyle ümit vadetmektedir. Preklinik çalışmalarda, düşük doz aspirinin progesteron direnci ve endometriozise bağlı infertilitede etkinliği gösterilmiştir (39).

   Endometriozisli kadınlarda psikolojik stres düzeyi yüksektir, bunun tümör büyümesi ve metastaz üzerinde etkileri bilinmektedir. Hayvan çalışmalarında, beta adrenerjik reseptör blokajı ile anjiyogenez ve proliferasyonda azalma  gösterilmiştir. Benzer etkiler telmisartan ile yapılan hayvan çalışmalarında da ortaya konmuştur (40).

Sonuç
   Endometriozis ve kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiye dair veriler kısıtlıdır ve bu konuda yapılan çalışmalar dikkatle yorumlanmalıdır. Çalışma gruplarının küçük olması, bazı çalışmaların gözlemsel özellikte olması, çalışma gruplarının özellikleri (ırk, sosyoekonomik düzey, sağlık çalışanları) göz ardı edilmemelidir. Endometriozis yüksek sosyoekonomik ve sağlık sunumunun iyi düzeyde olduğu toplumlarda daha sık tespit edilirken, bu imkanlardan yoksun toplumlarda tanı almamış birçok olgu bulunmaktadır. Endometrioziste, hastalığın kronik, heterojen özellikleri (lezyon tipi ve hastalığın düzeyi) ve uygulanan farklı tedavi yaklaşımları (hormonal , non-hormonal, ağrı tedavileri) nedeniyle,  kardiyovasküler olaylar ile sebep sonuç ilişkisi kurmak zorlaşmaktadır.

   Bu nedenle, endometriozis ve kardiyovasküler hastalık arasında ortak biyolojik mekanizmaları ortaya koyacak, sebep-sonuç ilişkisi kuracak, prognozu belirleyecek ve prognoz üzerinde etkili tedavileri belirleyecek çalışmalara ihtiyaç olduğu gözükmektedir. Çalışmalarla kanıtlar ortaya kondukça, endometriozisli kadınlarda önlem, tarama ve kardiyovasküler risk faktörlerinin tedavisi için öneriler netleşecektir.

KAYNAKLAR

1. Shafrir AL, Farland LV, Shah DK, Harris HR, Kvaskoff M, Zondervan K, Missmer SA. Risk for and consequences of endometriosis: a critical epidemiologic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2018; 51:1–15.
2. Taylor HS, Kotlyar AM, Flores VA. Endometriosis is a chronic systemic disease: . clinical challenges and novel innovations. Lancet 2021; 397:839–52.
3. Maas AHEM, Rosano G, Cifkova R, Chieffo A, van Dijken D, Hamoda H, Kunadian V, Laan E, Lambrinoudaki I, Maclaran K, Panay N, Stevenson JC, van Trotsenburg M, Collins P. Cardiovascular health after menopause transition, pregnancy disorders, and other gynaecologic conditions: a consensus document from European cardiologists, gynaecologists, and endocrinologists. Eur Heart J 2021; 42:967–84.
4. Parazzini F, Esposito G, Tozzi L, Noli S, Bianchi S. Epidemiology of endometriosis and its comorbidities. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 209:3–7.
5. Zondervan KT, Becker CM, Koga K, Missmer SA, Taylor RN, Vigano` P. Endometriosis. Nat Rev Dis Primers 2018; 4:9.
6. Davignon J, Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis. Circulation 2004; 109(Suppl 1):III27–III32.
7. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 2045–51.
8. Libby P, Buring JE, Badimon L, Hansson GK, Deanfield J, Bittencourt MS, Tokgozoglu L, Lewis EF. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers 2019; 5:56.
9. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril 2012; 98:511–9.
10. Uno S, Zembutsu H, Hirasawa A, Takahashi A, Kubo M, Akahane T, Aoki D, Kamatani N, Hirata K, Nakamura Y. A genome-wide association study identifies genetic variants in the CDKN2BAS locus associated with endometriosis in Japanese. Nat Genet 2010; 42:707–10.
11.  De Miguel C, Rudemiller NP, Abais JM, Mattson DL. Inflammation and hypertension: new understandings and potential therapeutic targets. Curr Hypertens Rep 2015; 17:507.
12. Dubey RK, Oparil S, Imthurn B, Jackson EK. Sex hormones and hypertension. Cardiovasc Res 2002; 53:688–708.
13. Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999; 340:1801–11.
14. Nagai K, Hayashi K, Yasui T, Katanoda K, Iso H, Kiyohara Y, Wakatsuki A, Kubota T, Mizunuma H. Disease history and risk of comorbidity in women’s life course: a comprehensive analysis of the Japan Nurses’ Health Study baseline survey. BMJ Open 2015; 5:e006360.
15. Pan ML, Chen LR, Tsao HM, Chen KH. Risk of gestational hypertensionpreeclampsia in women with preceding endometriosis: a nationwide population-based study. PLoS One 2017; 12:e0181261.
16.  Lalani S, Choudhry AJ, Firth B, Bacal V, Walker M, Wen SW, Singh S, Amath A, Hodge M, Chen I. Endometriosis and adverse maternal, fetal and neonatal outcomes, a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2018; 33:1854–65.
17. Farland LV, Prescott J, Sasamoto N, Tobias DK, Gaskins AJ, Stuart JJ, Carusi DA, Chavarro JE, Horne AW, Rich-Edwards JW, Missmer SA. Endometriosis and risk of adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 2019; 134:527–36.
18. Mu F, Rich-Edwards J, Rimm EB, Spiegelman D, Forman JP, Missmer SA. Association between endometriosis and hypercholesterolemia or hypertension. Hypertension 2017; 70:59–65
19. Melo AS, Rosa e, Silva JC, Rosa e, Silva AC, Poli-Neto OB, Ferriani RA, Vieira CS. Unfavorable lipid profile in women with endometriosis. Fertil Steril 2010; 93: 2433–6.
20.  Feider CL, Woody S, Ledet S, Zhang J, Sebastian K, Breen MT, Eberlin LS. Molecular imaging of endometriosis tissues using desorption electrospray ionization mass spectrometry. Sci Rep 2019; 9:15690.
21. Lee YH, Tan CW, Venkatratnam A, Tan CS, Cui L, Loh SF, Griffith L, Tannenbaum SR, Chan JK. Dysregulated sphingolipid metabolism in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:E1913–E1921.
22. Li J, Gao Y, Guan L, Zhang H, Sun J, Gong X, Li D, Chen P, Ma Z, Liang X, Huang M, Bi H. Discovery of phosphatidic acid, phosphatidylcholine, and phosphatidylserine as biomarkers for early diagnosis of endometriosis. Front Physiol 2018; 9:14.
23. Letsiou S, Peterse DP, Fassbender A, Hendriks MM, van den Broek NJ, Berger R, O DF, Vanhie A, Vodolazkaia A, Van Langendonckt A, Donnez J, Harms AC, Vreeken RJ, Groothuis PG, Dolmans M-M, Brenkman AB, D’Hooghe TM. Endometriosis is associated with aberrant metabolite profiles in plasma. Fertil Steril 2017; 107:699–706.
24. Levade T, Auge N, Veldman RJ, Cuvillier O, Ne`gre-Salvayre A, Salvayre R. Sphingolipid mediators in cardiovascular cell biology and pathology. Circ Res 2001; 89:957–68.
25. Ferrero S, Anserini P, Remorgida V, Ragni N. Body mass index in endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121:94–8.
26.  Liu Y, Zhang W. Association between body mass index and endometriosis risk: a meta-analysis. Oncotarget 2017; 8:46928–36.
27. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, Berger MJ, Belisle S, Schiff I, Albrecht B, Gibson M, Stadel BV, Schoenbaum SC. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking, and exercise. JAMA 1986; 255:1904–8.
28. Calhaz-Jorge C, Mol BW, Nunes J, Costa AP. Clinical predictive factors for endometriosis in a Portuguese infertile population. Hum Reprod 2004; 19: 2126–31
29. Aban M, Ertunc D, Tok EC, Tamer L, Arslan M, Dilek S. Modulating interaction of glutathione-S-transferase polymorphisms with smoking in endometriosis. J Reprod Med 2007; 52:715–7
30. Bravi F, Parazzini F, Cipriani S, Chiaffarino F, Ricci E, Chiantera V, Vigano` P, La Vecchia C. Tobacco smoking and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2014; 4:e006325
31. Webb TR, et al; Myocardial Infarction Genetics and CARDIoGRAM Exome Consortia Investigators. Systematic evaluation of pleiotropy identifies 6 further loci associated with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2017; 69:823–83
32. Chen PC, Tseng TC, Hsieh JY, Lin HW. Association between stroke and patients with pelvic inflammatory disease: a nationwide population-based study in Taiwan. Stroke 2011; 42:2074–6.
33. Liou T-H, Wu C-W, Hao W-R, Hsu M-I, Liu J-C, Lin H-W. Risk of myocardial infarction in women with pelvic inflammatory disease. Int J Cardiol 2013; 167: 416–20.
34. Sugiura-Ogasawara M, Ebara T, Matsuki T, Yamada Y, Omori T, Matsumoto Y, Kato S, Kano H, Kurihara T, Saitoh S, Kamijima M; the Japan Environment & Children’s Study (JECS) Group. Endometriosis and recurrent pregnancy loss as new risk factors for venous thromboembolism during pregnancy and postpartum: the JECS birth cohort. Thromb Haemost 2019; 119:606–17.
35. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:201–10.
36. Krikun G, Lockwood CJ, Paidas MJ. Tissue factor and the endometrium: from physiology to pathology. Thromb Res 2009; 124:393–6.
37.  JA, Lu H, Redelmeier DA. Long-term cardiovascular risk in women prescribed fertility therapy. J Am Coll Cardiol 2013; 62:1704–12.
38. Sekiguchi H, Shimamoto K, Takano M, Kimura M, Takahashi Y, Tatsumi F, Watanabe E, Jujo K, Ishizuka N, Kawana M, Hagiwara N. Cancer antigen-125 plasma level as a biomarker of new-onset atrial fibrillation in postmenopausal women. Heart 2017; 103:1368–73.
39. Wang L, Zhang J, Zhang H, Li R, Li C, Zhao X, Li M. Low-dose aspirin can downregulate progesterone resistance and increase the expression of LIF in endometriosis during the implantation window. Gynecol Endocrinol 2021; 37: 725–9.
40. Nenicu A, Gu Y, Ko¨rbel C, Menger MD, Laschke MW. Combination therapy with telmisartan and parecoxib induces regression of endometriotic lesions. Br J Pharmacol 2017; 174:2623–35.