Kalp – Damar Hastaliklarinda Erektil Disfonksiyon Ve Tedavisi
Durum Raporu

KALP HASTALIKLARINDA EREKTİL DİSFONKSİYON (ED) TEDAVİSİ

Erektil disfonksiyon tedavisini öncellikle günümüzdeki ve gelecekteki tedavi olarak iki gruba ayırıp sonra alt gruplarını belirtmek daha uygun olacaktır.

  1. Günümüzdeki Tedavi Yöntemleri:

    1. Non invaziv tedavi yöntemleri;
      1. Psikoseksüel tedavi
      2. Oral ilaç tedavileri

    2. Minimal invaziv tedavi yöntemleri;

      1. Vakum aygıtları

      2. İntrakavernozal enjeksiyonlar

      3. İntrauretral tedavi

    3. Cerrahi Tedavi

      1. Neovaskülarizasyon ameliyatları

      2. Penil protezler

  2. Gelecekteki Tedavi Yöntemleri:

    • Gen Tedavisi ve Doku Mühendisliği

Kalp hastalarındaki ED tedavisi bu genel başlıklar altında değerlendirilmelidir.

I – Günümüzdeki Tedavi Yöntemleri:

A – Non-invaziv Tedavi Yöntemleri:

a – Psikoseksüel tedavi: Günümüzde ED değerlendirmesinde psikojenik, organik ayrımının doğru olmadığı görüşü hakimdir. ED’li hastaların tümünde etken faktör ne olursa olsun bir psikojenik faktör söz konusudur ve dolayısıyla değerlendirmenin bir ekip işi olduğu gerçeği unutulmamalıdır. Bu ekipte cinsel işlev bozukluğunun psikiyatrik yönünü değerlendirecek uzmanın çok önemli bir yeri vardır.

b – Oral ilaç tedavileri:

1. Fosfodiesteraz inhibitörleri:

Sildenafil

Sildenafil (UK-92480) bir fosfodiesteraz-5 (PDE-5) inhibitörüdür.PDE-5, cGMP yıkımını sağlayan bir enzimdir ve inhibisyonu dokuda cGMP artışına neden olmaktadır. cGMP protein kinaz G’yi (PKG) aktive ederek birçok hücresel işlevi tetiklemektedir. cGMP oluşumunu sağlayan enzim ise guanilat siklaz (GS)’dır. GS’ın “soluble” ve “particulate” olmak üzere iki tipi vardır. “Soluble” GS nitrik oksit (NO) ve karbon monoksit ile aktive edilebilmektedir. Hücre zarında bulunan “particulate” GS ise ANP ile aktive olmaktadır.

Korpus kavernozumda uyarı ile nöronlardan ve endotel hücrelerinden NO sentezlenip salıverilmektedir. NO düz kasta “soluble” GS aktivasyonuyla cGMP sentezini artırarak, gevşemeye neden olmaktadır. NO hem bazal şartlarda, hem de çeşitli endojen ve ekzojen uyarılarla (Asetil kolin, ADP, ATP, anjiyotensin-II, noradrenalin, vazoaktif intestinal peptid, araşidonik asit, P maddesi, histamin, bradikinin, serotonin, endotelin, trombin, vazopressin, basınç, makaslama kuvveti) salgılanabilmektedir. NO’in yarı ömrü oldukça kısadır. Saniyeler içinde (2-30 sn) inaktive olması nedeniyle etkisi yereldir ve kısa sürmektedir. NO organizmada, L-argininin L-sitrüline dönüşümü sırasında açığa çıkmakta ve bu tepkimeyi nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi gerçekleştirmektedir.

Korpus kavernozum ve damar düz kasında NO’in sonuç etkisi gevşemedir. Düz kas gevşemesi bir dizi reaksiyonla gerçekleşmektedir.

Düz kaslar dışında da (vücuttaki hemen hemen tüm hücrelerde) cGMP ikinci haberci olarak rol oynamaktadır ve birçok hücre işlevinin tetiklenmesi sitozolik cGMP düzeylerine bağlıdır. Hücre içi cGMP düzeylerini ise sentez (GS) ve yıkım (PDE) enzimleri belirlemektedir.

Bugün bilinen 10 ayrı PDE ailesi vardır. Ancak bunlardan PDE 1/2/3/4,5/6’nın özellikleri iyi bilinmektedir.

PDE-1 (Kalsiyum-kalmodüline bağımlı PDE): cAMP’yi daha çok da cGMP’yi parçalar. İnhibitörü vinpocetine’dir.

PDE-2 (cGMP ile uyarılan PDE): cAMP ve cGMP’yi parçalar. İnhibitörü EHNA’dır.

PDE-3 (cGMP ile inhibe edilen PDE): Daha çok cAMP’yi olmak üzere, hem cAMP hem de cGMP’yi parçalar. İnhibitörleri amrinone, milrinone, enoximone, piroximone, trequinsin’dir.

PDE-4 (cAMP’ye özgü PDE): cAMP’yi parçalar. İnhibitörü rolipram’dır.

PDE-5 (cGMP’ye özgü PDE): cGMP’yi parçalar. İnhibitörü: zaprinast, dipiridamol, sildenafil’dir.

PDE-6 (Retinal PDE): cGMP’yi parçalar İnhibitörü: dipiridamol, sildenafil.

Organizmadaki farklı hücreler farklı PDE tiplerini içermektedir. Korpus kavernozumda PDE-2/3/4/5’in; miyokardiyumda PDE-1/2/3/4/7/8/9’un; damar düz kasında PDE-1/2/3/4/5’in varlığı gösterilmiştir. Sildenafilin inhibisyonuna neden olduğu PDE-5 enzimi, damar ve korpus kavernozum düz kasları dışında, bağırsak düz kaslarında, trombositlerde ve kondrositlerde de bulunmaktadır.

Diğer yandan PDE inhibitörlerinin seçiciliği doza bağımlıdır. Sildenafilin IC50’si PDE-5 için 3.5 nM’dır. Bu inhibisyon PDE-6 için 9 kat, PDE-1/2/3/4 içind 80-8500 kat yüksek derişimlerde ortaya çıkmaktadır. Ayrıca sildenafilin adenozin A2a reseptörlerini (IC50-100 nM), L-tipi kalsiyum kanallarını (IC50 340 nM) da bloke ettiği gösterilmiştir. Bu nedenle yüksek derişimlerde yaygın yan etkilerinin ortaya çıkması kaçınılmazdır. Önerilen başlangıç dozu, planlanan cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg/dır. Doz, etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak 100 mg’a çıkarılabilir veya 25 mg’a indirilebilir.

Farmakokinetiği: Sildenafilin oral biyoyararlanımı yaklaşık %40’dır. En yüksek kan derişimine oral alımdan 0.5-2 saat sonra erişmektedir ve plazma proteinlerine yaklaşık % 96 orarında bağlanmaktadır. Bu durumda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlara (örneğin warfarin) etkileşebileceği (birbirlerinin serbest kan düzeylerini artırabilecekleri) akılda tutulmalıdır. Eliminasyon yarı ömrü 3-5 saattir. Büyük oranda karaciğerdeki sitokrom P450 3A4 enzimleri ile parçalanır ve metabolitleri bağırsak yoluyla atılır. Sitokrom P450 3A4 enzimini inhibe eden ilaçlar ve gıdalar, plazma sildenafil derişimini artırabilirler (bakınız kullanımı sakıncalı olabilecek durumlar).

Yan etkileri: Yan etki olarak baş ağrısı, kızarma (flushing), gastrointestinal rahatsızlık, nazal konjesyon, renki görme bozuklukları, hipotansiyon görülebilir. Nadir olarak akut MI, periarteritis ve ölüm bildirilmiştir.

Ancak ölümlerin doğrudan ilaçla ilgili olmaktan çok kullanımla ilgili hatalara bağlı olduğu düşünülmektedir.

 

Kontrendikasyon:

Birlikte nitrat kullanımı: Nitratların vazodilatör etkileri, sildenafil kullanımı ile önemli hemodinamik bozukluklara ve hatta ölümlere neden olabilecek şekilde belirgin olarak artmaktadır. Sildenafil ayrıca, nitratların inhale edilen formu olan amil nitrat veya nitritin de hipotansif etkilerini ani ve belirgin olarak artırarak ciddi veya ölümcül yan etkilere neden olabilmektedir. Bu etki indinavir, ritonavir, nelfinavir veya saquinavir gibi antiviral proteaz inhibitörleri kullananlarda daha da ön plana çıkabilmektedir. Besinlerle alınan nitrit, nitrat ve L-arjinin insan dolaşımındaki NO düzeylerini etkilemediğinden ilaçla etkileşmemektedirler. Anestetik olan nitröz oksit NO oluşturmadığından sildenafil alanlarda kullanımına engel değildir. Sildenafil kullanımını izleyerek, hemodinamik bozulmaya neden olmayacak şekilde, nitrat verilebilmesi için beklenmesi gereken en az süre tam olarak bilinmemektedir. İlacın farmakokinetiği göz önünde bulundurulursa, sildenafil kullanımını izleyen ilk 24 saat içinde nitrat verilmesi abartılmış yanıta neden olabileceği için bu süre içinde nitrat kullanılmamalıdır. Bu süre sonunda, başlangıç dozuna yanıtı yakından izlemek koşuluyla nitratlar başlanabilir. Hastalarda sildenafilin yarı ömrünü uzatabilecek bir durum sözkonusu ise, nitrata başlanması için geçmesi gereken süreyi uygun şekilde uzatmak gerekmektedir. Ayrıca bu durumda daha kısa etkili intravenöz nitrogliserine başlanması uygun olacaktır. Nitrat kullanımını takiben sildenafile başlanması için beklenmesi gereken süre de 24 saat olarak kabul edilmektedir. Son 24 saat içinde sublingual nitrogliserin alanlarda da, çok kısa etkili olmasına rağmen, sildenafilli cinsel ilişki sonrası nitrat ihtiyacı olasılığı yüksek olduğundan sildenafil verilmemelidir.

 

Kalp hastalarında kullanımının sakıncalı olabileceği diğer durumlar:

Nitrat almayan aktif koroner iskemisi olan hastalar (pozitif egzersiz testi olan hastalar): Her iki grup hastalığın epidemiyolojik özellikleri göz önünde bulundurulduğunda, erektil disfonksiyonu olan ereklerde belirti veren ve vermeyen koroner arter hastalığı görülme olasılığı yüksektir. Sildenafil önerilmeden önce hastanın koroner arter hastası olup olmadığı mutlaka bilinmeli ve nitrat kullanımı kontrendike olduğundan cinsel aktivite ile oluşacak stresi tolere edip etmeyeceği araştırılmalıdır.

Sınırda hipotansiyonu ve sınırda hipovolemisi olan kalp yetersizlikli hastalar: Sildenafil, sistolik (8-10 mmHg) ve diastolik (5-6 mmHg) kan basıncının bir saat içinde hafif olarak düşürmekte ve bu etki 4 saat sonunda geçmektedir. Kalp hızı üzerine anlamlı etkisi gösterilmemiştir. Hipotansif etki yaşa (>65 yaş ile <65 yaş karşılaştırıldığında) ve doza (25 ile 100 mg arasındaki miktarlar) bağlı olmadığı gibi, ortostatik hipotansiyona da neden olmamaktadır. Sağlıklı kişilerce yüksek doz sildenafilin oldukça iyi tolere edildiği bildirilmiştir. Ancak kalp yetersizliği olanlar, son 6 ayda miyokard infarktüsü veya inme geçiren hastalar, kontrol edilemeyen hipertansiyonlular çalışma grubuna alınmadıkları için bu durumdaki hastalarda sildenafil kullanılmaması uygun olacaktır.

 

Birden çok antihipertansif ilaç alan hastalar:

Sildenafil sistolik ve diastolik kan basıncını hafif olarak düşürmektedir. Amlodipin ve sildenafilin etkileşimini araştıran bir çalışmada, amlodipin ve sildenafil birlikte kullanıldığında oluşan kan basıncı düşüşü, sildenafil ve plasebonun birlikte kullanımından farklı bulunmamıştır. Klinik çalışmalar tiyazid, lup ve potasyum tutucu diüretikler, ACE-inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, alfa ve beta adrenerjik reseptör blokerleri ile sildenafil birlikte kullanıldığında senkop gelişmesi ve sistemik hipotansif etkide bir artış olmadığını göstermektedir.

Bununla birlikte, antihipertansif ilaç kullanan hastalarda hipotansiyon olasılığı göz önününde bulundurulmalı ve hastalar bu konuda bilgilendirilmelidir. Ayrıca antihipertansif ilaçların yanında sildenafilin metabolizmasını geciktiren ilaç alan hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Sildenafil sitratın yarı ömrünü uzatabilecek ilaçları alan hastalar: Sitokrom p450 3A4 enzimini inhibe eden ilaçların veya besinlerin alımında (simetidin, amiodaron, ketokonazol, eritromisin, ritonavir, sertralin, metronidazol, greyfurt suyunda bulunan naringenin) sildenafilin düşük dozlarda (25 mg) verilmesi uygun olacaktır.

Karaciğer ve böbrek hastalığı: Ciddi renal bozukluğu (kreatinin klirensi <30ml/dak.) olan hastalarda sildenafilin klirensi azalmaktadır. Bu hastalarda sildenafil ve metabolitinin plazma konsantrasyonları sağlıklı kişilere oranla yaklaşık 2 kat olmaktadır. Böylece ilacın etkisi ve etki süresi artmaktadır. Ancak kronik hemodiyaliz programında olan hastalarda güvenle kullanılabileceği bildirilmiştir. Ciddi renal bozukluğu olanlarda sildenafil ile birlikte antihipertansif ilaçlar alındığında dikkatli olmak gerekmektedir. Orta derecede (kreatinin klirensi 30-49 ml/dak.) veya hafif derecede (kreatinin klirensi 50-80ml/dak.) renal bozukluğu olanlarda sildenafilin metabolizmasında anlamlı bir değişiklik olmamaktadır. Vücut kütlesi azalmış olan hastalarda plazma kreatinin konsantrasyonu kreatinin klirensini doğru olarak yansıtmayabileceğinden bu hastalarda 50mg yerine 25mg dozunda kullanmak daha uygun olacaktır. Yine karaciğer bozukluğu olan hastanda 50mg yerine 25mg’lik bir dozla başlamak gerekmektedir.

Antiplatelet ajanlarla etkileşimi: Sildenafil ve aspirin kombine edilerek yapılan bir çalışmada iki ilaç arasında farmakokinetik açıdan bir etkileşimin olmadığı ve sildenafilin kanama zamanını uzatmadığı gösterilmiştir. Dipiridamol, tiklopidin ve klopidogrelin sildenafil ile birlikte kullanımını inceleyen çalışmalar bulunmamaktadır.

 

Sildenafil alan hastalarda akut koroner sendroma yaklaşım

  1. Sildenafilin en son ne zaman verildiği öğrenilmelidir. Eğer son verilişinden sonra 24 saatlik süre tamamlanmadıysa nitrat verilmemelidir. Fakat buna rağmen nitrat verildiyse, sıvı replasmanı yapılmalı ve alfa adrenerjik agonist verilmelidir. Yirmidört saat geçtiği takdirde nitrat verilebilir. Sildenafil sonrası tekrarlayan göğüs ağrısı olan hastalarda, nitrat içermeyen antianjinal ilaçlar kullanılmalıdır.

  2. Akut miyokard infarktüsü (AMİ) geçiren, sildenafil alan hastaların tedavi planında değişiklik yapılmasına gerek yoktur (trombolitik, PTCA dahil). Ancak kesinlikle nitrat verilmemelidir. Eğer sildenafil ve nitrat birlikte kullanıldıysa, AMİ’nün nedeni aşırı düşük diastolik koroner perfüzyon basıncı olabilir. Bu durumda ek olarak hemodinamiyi de düzeltmeye yönelik tedavi gerekir.

  3. Kararsız anjina pektorisli hastaların tedavisinde nitrat içermeyen ajanlar kullanılmalı, fakat diğer yönlerden tedavi her zamanki gibi olmalıdır.

Sonuç olarak erektil disfonksiyon nedeniyle sildenafile başlanması planlanan kalp hastaları tedavi öncesi dikkatle değerlendirilmeli ve bu ilacın tek başına veya diğer ilaçlarla özellikle de nitrat türevleri ile birlikte alınması durumunda gelişebilecek yan etkiler açısından hastalara ve yakınlarına bilgi verilmelidir.

Tablo V: Sildenafil ile birlikte nitrat kullanımı sonucu gelişen hipotansiyona yaklaşım

IC 351: Daha düşük dozlarda aynı etkiyi sağladığı gösterilmiş bir fosfodiesteraz tip V inhibitörüdür. Henüz klinik kullanıma girmemiştir.

Diğer Fosfodiesteraz inhibitörleri: Fosfodiesteraz tip III inhibitörleri ile ilgili halen çalışmalar devam etmektedir.

  1. Fentolamin: Adrenoreseptör blokajı yoluyla kavernöz düz kas kontraksiyonunu azaltan bir ilaçtır. Antiserotonin ve direkt nonspesifik vazodilatator etkiye sahiptir. Kalp hastalarında bu yönü iyi değerlendirilmelidir. Plasebo kontrollü çalışmalarda psikojenik ve hafif arteriojenik ED’de %32-42 arasında etkin olduğu rapor edilmiştir.

  2. Yohimbin: Alfa-2 adrenoreseptör blokerleri olup, etkinliği plasebodan farklı değildir.

  3. Apomorfin: Direkt santral dopamin reseptör agonisti olup, idiopatik ED’li hastalarda halen faz III çalışmaları devam eden bir ilaçtır. Sublingual formu kullanımını kolaylaştırmaktadır. Ancak ciddi senkopa yol açması kullanımını kısıtlamaktadır.

  4. Trazodon: Serotonin agonisti, adrenerjik reseptör antagonist etkisi olan bir antidepresandır. Kan basıncını düşürücü etkileri bu hasta grubunda iyi değerlendirilmelidir. 50-200 mg doz da kullanılır. Çalışmalarda, özellikle psikojenik ED’li hastalarda %60’lara kadar varan başarı oranları rapor edilmişse de, günümüz ED tedavisinde çok kısıtlı olgularda yeri olduğu düşünülmektedir.

  5. –L-Arjinin: Bir nitrit oksit prekürsörü olup, ED tedavisindeki yeri tartışmalıdır.

  6. Testosteron: Kullanımının endike olduğu iki durum hipogonadism ve hiperprolaktinemiye bağlı ED’dir. Metiltestosteron derivelerinin uzun süreli kullanımda ciddi hepatotoksik yan etkisi unutulmamalıdır. 50 yaş üstü erkeklerdeki kullanımında, prostat kanseri riski faktörü, yönünden dikkatle değerlendirilmelidir. Günümüzde yavaş ve kontrollü bir salınım dolayısıyla daha stabil bir testosteron düzeyi sağlaması ve yan etkilerinin minimal olması nedeniyle testosteron yamaları daha yaygın olarak kullanılmaktadır.

 

B-Minimal invaziv tedavi yöntemleri:

a – Vakum Aygıtları: Penis üzerinde negatif basınç etkisi yaratarak korporeal kan akımını artırmaya yönelik bir tedavi şeklidir. Ülkemizde yaygın kullanım alanı bulamamıştır. Kalp hastalarında kullanımını sınırlayacak bir risk faktörü sözkonusu değildir.

b – İntrakavernozal Enjeksiyonlar:

Prostoglandin E1 (PGE1): Sinuzoidal relaksasyon, arteriel giriş ve venöz çıkış direncinin artmasıyla ereksiyonu sağlayan bir ajandır. Fentolamin ve papaverinle kombine kullanılabilir. İlaca aşırı duyarlılığı olan hastalarla, priapizm riski olan hastalarda (orak hücreli anemi, lösemi v.b.) kullanımı kontrendikedir. Bir yılın sonunda ilacı bırakma oranları çok yüksektir.

b. Moksisilat: Selektif bir alfa-1 adrenoreseptör blokerleridir. Yaygın kullanımı yoktur.

c. İntrauretral Tedavi: Prostoglandin, (MUSE-Medicated Urethral System for Erection) Başlangıçta çok umut verici gibi görünen bu tedavinin etkinliğinin yıllar geçtikçe ilk rapor edildiğinden çok daha düşük olduğu ortaya çıkmıştır.

 

C-Cerrahi Tedavi

a – Neovaskülarizasyon Ameliyatları: ED’nin esas nedeninin düz kas tonusundaki değişiklikler olduğunun ortaya konması bu heyecan verici ameliyatların popülaritesini yitirmesine yol açmıştır. Pelvis fraktürüne bağlı travma geçiren genç, saf arteriojenik ED’li hastalar bu tedavinin etkin olabileceği kısıtlı hasta grubunu oluşturmaktadır. Epigastrik arter ile penis dorsal arter veya veni arasında yapılan anastomozları içerir.

b-Penil Protezler: Penis protezlerinin kullanılmasıyla ilgili 25 yıllık bir geçmiş söz konusudur. Penil protezler temel olarak iki tiptir: Eğilip bükülebilir ve şişirilebilir protezler.

Penil protez sonrası hasta ve partner memnuniyetinin % 80’ler civarında olduğu bilinmektedir. Protez tipinin seçiminde erektil disfonksiyona yol açan faktör ve hastanın isteği etkili olmaktadır. Çok parçalı şişirilebilir protezler fizyolojik duruma daha uygun, ancak mekanik arıza yapma şansı yüksek, eğilip bükülebilir protezler ise devamlı sert olması nedeniyle fizyolojik duruma uygun olmayan ancak mekanik arıza şansı bulunmayan protezlerdir. Penil protez tipinin seçiminde hasta ve eşiyle avantaj-dezavantaj faktörleri çok ayrıntılı olarak tartışıldıktan sonra birlikte karar verilmelidir. Bu tartışmada mutlak bir psikiyatrist de yer almalı ve hastanın mental ve psikojenik durumunun uygun olduğuna kar vermelidir. Komplikasyon olarak %1-10 enfeksiyon, %5 civarında mekanik arıza riski sözkonusudur. Kardiyovasküler hastalığa bağlı risk cerrahi öncesi anestezi yönünden dikkatle değerlendirilmelidir. Bu tedavinin son seçenek olduğu unutulmamalıdır.

 

II- Gelecekteki Tedavi Yöntemleri:  

İnsan genomunun ortaya konduğu günümüzde korpus kavernozum düz kas tonusunun bozulmasını önleyecek ya da geciktirecek tedavinin uzun süreli bir geleceği olmayacaktır. İyon kanalları üzerine yapılan çalışmalar hızla ilerlemektedir. İskemik, fibrozis ve büyüme faktörleri daha iyi anlaşılır hale gelmiştir. Yakın gelecekte ED tedavisini öncellikle profilaksi, daha sonra tedavi olarak iki bölümde inceleyeceğimize kesin gözüyle bakılmaktadır.

Erektil Disfonksiyonla başvuran hastanın değerlendirilmesi