Dr. Ebru Özpelit, Doç. Dr. Bahri Akdeniz

Yapılan bir çalışmada β1 reseptör geninin 389. pozisyonundaki arjinin kalıntısının β1 fonksiyonlarındaki artış ile ilişkisinin saptanmasından sonra, hasta genotipi ve tedavi yanıtı ilişkisinin değerlendirildiği pek çok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğunda hasta genotipi ile beta bloker tedavi yanıtı arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. .Fakat çalışmaların sonuçları klinik bir son noktaya varabilmek için yeterli güce sahip değildir.

Bu nedenle bu çalışmada β₁ , β₂ ve α₂ reseptör genlerinde tek nükleotid polimorfizmi (TNP) ve haplotip analizi yapılmak kaydıyla adrenerjik reseptör genotipinin, beta bloker tedavi (metoprolol suksinat veya karvedilol) altındaki KY hastalarında survi üzerine etkileri araştırılmıştır. Çalışma hastaları, Duke üniversitesi ve İntermountain sağlık kurulu tarafından yürütülen iki büyük kardiyak kateterizasyon laboratuarı bazlı genetik veri tabanından seçilmiştir. Çalışmaya kateterizasyon sırasında klinik KY tanısı olan ve/veya EF<%40 olan hastalar alınmıştır. Taburculuk sırasında klasik KY tedavisi reçete edilmeyen (beta bloker + ACEI/ARB+ diüretik), son miyokard infarktüsü üzerinden 30 günden az süre geçen, serum kreatinin > 2.0 mg/dl olan hastalar çalışmadan dışlanmıştır. Hastalar kardiyak kateterizasyonun yapıldığı tarihten 1 Mart 2007 tarihine kadar takip edilmişlerdir. Genotipleme PCR yöntemiyle yapılmıştır. Toplam 5 ayrı TNP, 3 ayrı ADRB1 (β1 adrenerjik reseptör geni) haplotipi ve 3 ayrı ARBR2 (β2 adrenerjik reseptör geni) haplotipi analiz edilmiştir.

Toplam 637 hastadan oluşan çalışma kohortu ortalama 1070 gün boyunca izlenmiştir. ADRB1, ADRB2 ve ADRA2 (α2 adrenerjik reseptör geni) genlerinin, 5 TNP açısından analizi sonucunda genotipik farklılık ile transplantsız survi ya da ölüm arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır. ADRA2C delesyon polimorfizmi siyah hastalarda daha iyi survi trendi gösterse de anlamlılık sınırına ulaşmamıştır. ADRB1 ve ADRB2’nin 3 ayrı haplotip açısından analizi sonucunda da ölüm yada transplantsız survi ile genotipik farklılık arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır (Tablo 1).

Bu çalışmada, daha önceki çalışmalara paralel olarak ileri yaş, erkek cinsiyet, düşük EF ve düşük Hb değerleri kötü survi prediktörleri olarak saptanmıştır

Bu çalışmada saptanan genotipik frekanslar, daha önce yapılan çalışmalarda saptanan frekanslarla uyumlu olmasına rağmen, ne Shin ve ark. tarafından gösterilen ADRB2 RQ haplotipinin ne de Groote tarafından saptanan ADRB2 GQ haplotipinin olumsuz etkileri bu çalışmada saptanmamıştır. TNP açısından sonuçlar önceki çalışmalarda olduğu üzere hiçbir TNP’nin beta bloker tedavi altındaki KY hastalarında survi üzerine anlamlı etkisinin olmadığını göstermiştir (Tablo 2).

Ancak yeni yayınlanan BEST DNA alt çalışmasında ADRB1 R389G polimorfizmi ile survi arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. .Bu çalışmaya göre bucindolol ile tedavi edilen KY hastaları farklı genotipler açısından analiz edildiğinde diğer genotiplerde bucindolol ve plasebo arasında survi açısından fark saptanmazken, ADRB1 R389 homozigot grupta bucindolol kolunda survi anlamlı olarak daha iyi saptanmıştır. Bu farklılık bucindolol’un farklı farmokolojik özellikleriyle açıklanabilir. Yetmezliği olan insan kalbi üzerinde yapılan bir ex- vivo çalışmada bucindolol invers agonistik etki gösterirken, ne karvediololde ne de metoprololde bu etki gözlenmemiştir. Ek olarak bucindolol, metoprolol ve karvedilolden cok daha belirgin sempatolitik etki göstermektedir. Bu farklılıklar göz önüne alındığında ADRB1-389’un niye sadece bucindolol ile tedavi edilen KY hastalarında anlamlı farmakogenetik etkilere sahip olduğu açıklanabilir. Sonuç olarak bu çalışma metoprolol yada karvedilol ile tedavi edilen KY hastalarında adrenerjik gen polimorfizminin survi üzerine etkisinin olmadığını kanıtlamıştır..Ancak bu çalışmada analiz edilmeyen farklı TNP yada haplotipler açısından bir sonuca varmak eldeki veriler ışığında mümkün değildir.